Ataxia:
Ataxia com Apraxia Oculomotora tipo 1 (AOA1)
GENES RELACIONADOS:
APTX
TIPO DE MUTAÇÃO:
APTX -> Variantes patogênicas
LOCALIZAÇÃO:
Cromossoma 9 (9p21.1)
HERANÇA:
Autossômica Recessiva
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
12/02/2024 por Márcio Galvão
Ficha AOA1
1. SOBRE A AOA1
A ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) é uma condição neurológica rara e hereditária com herança autossômica recessiva que afeta o sistema nervoso central. De acordo com as fontes [1,2], esta condição é caracterizada inicialmente por problemas de coordenação muscular e equilíbrio (ataxia) que pioram progressivamente. Além de ataxia, as pessoas afetadas pela AOA1 também desenvolvem apraxia oculomotora e, posteriormente, neuropatia periférica (ver Seção 2. Sintomas Típicos).
Há diversos tipos de ataxia com apraxia oculomotora, sendo os tipos 1, 2 e 4 os mais comuns. Estes tipos são semelhantes em termos de sintomas, mas são causados por mutações em genes diferentes.
No caso da AOA1, a doença é causada por mutações no gene APTX, que fornece instruções para a criação da proteína aprataxina. Dezenas de mutações diferentes no gene APTX que podem causar a AOA1 já foram identificadas. A maioria são mutações pontuais, como substituições de nucleotídeos únicos, inserções ou deleções. Dependendo do tipo de mutação, pode haver redução na síntese de aprataxina, ou podem ocorrer modificações nos aminoácidos resultando em proteínas não funcionais ou instáveis que se quebram facilmente nas células [6]. Essas mutações interferem na capacidade da aprataxina de reparar o DNA danificado, levando aos sintomas característicos da AOA1,
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A proteína aprataxina está relacionada com o reparo de DNA danificado no interior das células. O DNA pode ser danificado por diferentes causas, como exposição a agentes danosos como alguns tipos de moléculas de oxigênio reativo (ROS - Reactive Oxygen Species), exposição à radiação ionizante ou outros fatores ambientais. Também pode ocorrer quebras no DNA quando cromossomas trocam material genético na preparação para a divisão celular.
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Em função da quantidade reduzida ou menos funcional da proteína aprataxina e do acúmulo de danos ao DNA no interior das mitocôndrias também podem ocorrer disfunções mitocondriais na AOA1 para as quais os tecidos dos músculos e do cérebro são especialmente sensíveis em função de sua maior necessidade de energia [6, 7].
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A proteína aprataxina desempenha um papel importante na regulação do processo de transcrição (conversão do DNA em RNA mensageiro ou mRNA - ver Figura 1), interagindo diretamente com outras proteínas envolvidas na transcrição. Se a aprataxina é defeituosa ou disfuncional em função da mutação no gene APTX, pode haver impactos no processo de transcrição resultando na deficiência de outras proteínas essenciais para a vida, e também causando morte celular [6].
Em resumo - nos indivíduos com AOA1, a quantidade da proteína aprataxina que o gene APTX vai codificar será reduzida ou poderão ser sintetizadas proteínas instáveis ou defeituosas, o que afeta o reparo eficiente do DNA nas células. Sem o reparo adequado do DNA a célula se torna instável e pode morrer. No caso de células nervosas (neurônios) do sistema nervoso central a morte das células é especialmente impactante, dado que não ocorre regeneração, e assim há uma perda neuronal cumulativa, que pode resultar por exemplo em atrofia do cerebelo, responsável por coordenar nossos movimentos, e assim surgem os sintomas da ataxia.
Figura 1 - Papel da aprataxina no processo de transcrição de DNA em mRNA - imagem reproduzida de [6].
2. SINTOMAS TÍPICOS
Os sintomas da AOA1 podem variar de pessoa para pessoa, mesmo dentro de uma mesma família. Algumas pessoas podem desenvolver mais sintomas do que outras, e quando surgem, os sintomas podem ser leves, moderados ou severos. A relação seguinte é apenas uma referência.
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De acordo com as fontes [1,2], pacientes com AOA1 apresentam inicialmente sintomas típicos de ataxia com progressão lenta, tais como dificuldades de coordenação e equilíbrio e dificuldades de fala (disartria) e deglutição (disfagia), bem como tremores de intenção e espasmos musculares.
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Alguns anos depois do surgimento dos sintomas de ataxia, manifestam-se também sintomas da apraxia oculomotora em todos os indivíduos com AOA1, como dificuldades em fixar o olhar em objetos e em mover os olhos voluntariamente de um lado para o outro. Quando solicitados a olhar para um lado (esquerdo ou direito), ou para cima e para baixo, o paciente com AOA1 vira primeiro a cabeça, com contraversão no olhar, e somente depois os olhos seguem para o mesmo lado em que a cabeça virou em pequenos movimentos sacádicos lentos. Muitos indivíduos com AOA1 piscam exageradamente.
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Outros sintomas da AOA1 são a perda de massa muscular (atrofia) nas mãos e nos pés.
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Cerca de 30% de pacientes estudados com AOA1 apresentaram Pes cavus, e alguns outros desenvolveram escoliose (sintomas que também ocorrem na Ataxia de Friedreich - ver Diagnóstico Diferencial na Seção 7. Informações Adicionais).
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Podem ocorrer movimentos involuntários (corea) e distonia dos membros superiores.
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Nos estágios mais avançados, as neuropatias periféricas axonais dominam o quadro clínico da AOA1, podendo causar fraqueza muscular nos membros. Após muitos anos com a doença, os pacientes podem apresentar problemas nos reflexos e na capacidade de sentir vibrações. Os sentidos de dor, luz e toque são preservados.
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A inteligência não é usualmente afetada pela ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1), embora algumas pessoas com esta condição possam apresentar deficiências cognitivas.
Muitos indivíduos com AOA1 poderão requerer o uso de cadeira de rodas, tipicamente após 10 até 15 anos do início do aparecimento dos sintomas (ou entre os 15 e 20 anos de idade em média).
3. IDADE DOS SINTOMAS
O surgimento dos sintomas (onset) da AOA1 tipicamente ocorre por volta dos 4 anos de idade [2].
Notas
1. O portal GeneReviews [1] indica a faixa entre 2 e 10 anos de idade para o início dos sintomas, com média aos 4.3 anos.
2. O portal NEUROMUSCULAR [3] indica a faixa entre 1 e 16 anos, com média de 4.7 anos.
4. ANTECIPAÇÃO
A antecipação não é observada na AOA1, dado que a doença "pula gerações".
5. HERANÇA
A AOA1 tem transmissão autossômica recessiva. Isto significa que um indivíduo só desenvolve os sintomas da doença se herdar duas cópias (alelos) com mutação do gene APTX (uma do pai, outra da mãe). Se herdar apenas uma cópia do gene mutante (do pai ou da mãe), não vai desenvolver a doença, mas será um portador (carrier) do gene mutante. Nas pessoas que são portadoras (isto é, que possuem apenas um alelo do gene APTX com mutação), a cópia "normal" do gene tem precedência sobre a cópia ruim, e por isso os portadores não desenvolvem sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias defeituosas do gene APTX a doença vai se manifestar em algum momento da vida (ver 3. Idade dos Sintomas).
A menos que tenha feito testes genéticos em função de histórico familiar da doença, a maioria dos portadores pode não saber que carrega um gene APTX com mutação, já que não têm sintomas da doença. Assim é comum que os pais somente descubram que são portadores do gene quando um de seus filhos é diagnosticado com AOA1 (o que significa que ambos os pais biológicos são portadores). Como os pais portadores não têm sintomas da doença, mas os filhos que herdam dois genes mutantes têm, diz-se que a AOA1 (assim como as demais doenças com transmissão autossômica recessiva) "pula gerações".
Probabilidade dos filhos herdarem a doença
Estatisticamente, se os dois pais são portadores:
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A probabilidade de cada um dos filhos desenvolver a doença (= herdar um gene ruim da mãe e outro do pai) é de 25%.
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A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia ruim do gene, seja do pai ou da mãe) é de 50%.
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A probabilidade de cada filho não herdar nenhum gene mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%.
Aconselhamento genético
Dado que a herança é hereditária (pode ser transmitida para próximas gerações), uma vez que uma variante patogênica do gene APTX que causa a AOA1 tenha sido identificada em algum membro da família, o aconselhamento genético é recomendado para os portadores adultos que pretendam ter filhos.
Notas
"Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. No caso específico da AOA1, o gene APTX está localizado no cromossoma 9. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar a AOA1.
"Recessiva" significa que duas cópias (alelos) do gene responsável pela doença (variantes patogênicas) precisam ser herdadas (uma do pai, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença.
Figura 2 crédito - A nota acima e a imagem abaixo foram reproduzidas do GARD [4].
6. PREVALÊNCIA
A ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 é uma doença rara, e sua prevalência exata é desconhecida. Estima-se que a AOA1 afete algumas centenas de pessoas em todo o mundo, parecendo ter maior prevalência em Portugal e no Japão [1,3].
Há também casos identificados na Tunísia, Alemanha, Itália, Estados Unidos, França, Brasil e outros países. Estudos feitos em Portugal desde 1993 sugerem que depois da Ataxia de Friedreich, a AOA (considerando todos os subtipos!) é a ataxia com transmissão autossômica recessiva de maior prevalência (12.6%). Enquanto os tipos 1 e 4 são mais frequentes em Portugal, o tipo 1 parece ser a maior causa de ataxia autossômica recessiva no Japão, onde a AOA1 é chamada "ataxia precoce com apraxia oculomotora e hipoalbuminemia" (early-onset ataxia with oculomotor apraxia and hypoalbuminemia), em referência ao fato dos pacientes com AOA1 terem deficiência na produção de albumina.
Em função de sua raridade, a conscientização sobre a AOA1 e o nível de informação sobre a doença ainda são limitados, o que traz desafios para o seu diagnóstico (ver Seção 7. Informações Adicionais).
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
O diagnóstico da AOA1 pode ser estabelecido por uma combinação de avaliação clínica, histórico familiar, exame físico e indicações laboratoriais, e pode ser confirmado por teste genético molecular, (exame de DNA) que também pode ser utilizado para identificar portadores assintomáticos do gene APTX com mutações que possam causar a AOA1.
É importante tentar obter um diagnóstico preciso da AOA1, pois outras doenças neurológicas podem produzir sintomas semelhantes (ver Diagnóstico diferencial mais adiante). O diagnóstico precoce permite iniciar mais cedo o tratamento adequado para manejo dos sintomas. Entretanto, o diagnóstico da AOA1 pode ser bastante difícil em crianças muito pequenas onde os sintomas da desordem ainda não são todos aparentes.
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Na avaliação clínica o médico poderá identificar sinais de ataxia (coordenação motora, reflexos, força muscular etc.) e outros sinais neurológicos associados com a apraxia oculomotora.
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Exames de ressonância magnética indicam atrofia cerebelar em todos os indivíduos afetados. Alguns indivíduos podem apresentar também atrofias em outras estruturas do sistema nervoso central (ex. tronco cerebral).
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Sinais de neuropatia axonal são encontrados em 100% dos indivíduos com AOA1. Tais sinais podem ser detectados em exames EMG (eletroneuromiografia).
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Para auxiliar no diagnóstico, o neurologista fará perguntas detalhadas sobre o histórico médico do paciente e histórico familiar (se há outras pessoas na família com diagnóstico ou sintomas da AOA1), bem como para obter outras informações relevantes que possam ajudar a identificar possíveis fatores de risco ou causas subjacentes.
Nota: Indicações laboratoriais
Pessoas com alguns tipos de ataxia com apraxia oculomotora podem ter anormalidades sanguíneas específicas. Indivíduos com o tipo 1 (AOA1) tendem a apresentar quantidades reduzidas de uma proteína chamada albumina, que transporta moléculas no sangue. A deficiência de albumina (hipoalbuminemia) em geral resulta em níveis elevados de colesterol circulando na corrente sanguínea, o que por sua vez eleva o risco de doenças cardíacas [2]. Para informações mais detalhadas sobre indicações laboratoriais úteis no diagnóstico da AOA1 consultar [1].
De acordo com as fontes [3,6], os níveis de Coenzima Q10 podem ser reduzidos em pacientes com AOA1.
Diagnóstico diferencial
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No diagnóstico diferencial em crianças, é importante eliminar a possibilidade de ataxia com apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2), que é a desordem com maior probabilidade de ser confundida com a AOA1. Os sintomas são semelhantes, no entanto, a AOA2 é causada por mutação em um gene diferente (variações patogênicas do gene SETX, que codifica a proteína senataxina), e a idade média de surgimento dos sintomas é por volta dos 13 anos de idade. Enquanto na AOA1 o nível sanguíneo de albumina é mais baixo (e o de colesterol mais alto), na AOA2 verifica-se um nível mais elevado de alpha-fetoproteina.
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Além da AOA2, também é importante diferenciar a AOA1 da AOA3 (causada por mutação no gene PIK3R5) e da AOA4 (gene PNKP), para mais informações ver Tabela 2 em [1].
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Durante o processo de diagnóstico da AOA1 na adolescência também é importante excluir a possibilidade de outras ataxias com herança autossômica recessiva como a Ataxia Telangiectasia e de Ataxia de Friedreich, e também da Ataxaia por deficiência de vitamina E (AVED) e da ataxia por deficiência primária de Coenzima Coq10 (SCAR9). Esta diferenciação é muito importante pois já existe um medicamento aprovado pela FDA para reduzir a progressão da Ataxia de Friedreich (SKYCLARYS), e tanto a AVED quando a SCAR9 são desordens mais facilmente tratáveis (com suplementação (devidamente dosada) de vitamina E e conzima Coq10 respectivamente).
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Já em pacientes adultos que não tenham histórico familiar (casos "simplex") a AOA1 pode ser confundida com a Ataxia espinocerebelar tipo 2 (SCA2), que tem herança autossômica dominante e também combina sintomas de ataxia cerebelar com movimentos oculares lentos. O diagnóstico da SCA2 pode ser confimado (ou excluído) por teste genético molecular para mutações no gene ATXN2 [1].
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA A AOA1
Ainda não há medicamentos e terapias aprovados pela FDA (Estados Unidos) e pela ANVISA (Brasil) especificamente para curar ou modificar o curso da ataxia AOA1, embora seja possível tratar sintomas (ver Seção 9. Tratamentos).
Comentários
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A disfunção mitocondrial causada pela AOA1 já foi tratada em um estudo de 2015 com um medicamento contra diabetes denominado Rosiglitazone [7]. Observar que o estudo aqui citado não foi um ensaio clínico com pacientes humanos, e sim de um estudo realizado em células.
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É possível que medicamentos atualmente em ensaio clínico para outras ataxias (como o Troriluzole da Biohaven para a ataxia SCA3) possam trazer benefícios para pacientes com a AOA1. É preciso aguardar o término destes ensaios clínicos, sua aprovação pelas agências regulatórias (FDA, EMA) e a publicação de mais estudos sobre suas aplicações potenciais.
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A fonte [6] cita as terapias genéticas ASO (Oligonucleotídeo Antissenso) como uma terapia potencial para diferentes tipos de doenças genéticas, incluindo ataxias hereditárias. Já existem ensaios clínicos de terapias ASO com pacientes humanos em andamento (como o ensaio VO659 da Vico Therapeutics para doenças genéticas por repetições de poliglutaminas, como a ataxia SCA3 e a Doença de Huntington).
É importante que sejam feitas mais pesquisas para melhor compreensão dos mecanismos da doença e do papel das proteínas associadas (no caso, a aprataxina) para que o desenvolvimento de medicamentos seja facilitado.
9. TRATAMENTOS
A ataxia AOA1 ainda não tem cura, mas é possível tratar seus sintomas visando melhor qualidade de vida e fornecer apoio contínuo ao paciente. É importante que os pacientes com AOA1 sejam acompanhados por um neurologista e uma equipe médica multidisciplinar e especializada, com a inclusão gradual de novos profissionais de saúde na medida em que seja necessário em função dos sintomas (geneticista, neuro oftalmologista, fisioterapeuta neurofuncional, fisioterapeuta ocupacional, fonoaudiólogo, nutricionista etc.),
Recomendações específicas para a AOA1
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Para prevenir complicações secundárias em pacientes com AOA1, recomenda-se uma dieta com nível elevado de proteínas para prevenir edemas, visando restaurar a concentração de albumina sérica, e ao mesmo tempo é indicada uma dieta de baixo colesterol [1].
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Como os níveis de coenzima Coq10 podem ser reduzidos nas células de alguns pacientes com AOA1 [3,6], o suplemento de coenzima Coq10 (devidamente prescrito pelo médico) pode ajudar no ganho de energia (alguns pacientes respodem de forma positiva) [6].
Seguem algumas recomendações genéricas para o manejo de sintomas na AOA1 [1].
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O médico pode prescrever diferentes medicamentos para sintomas específicos.
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Exercícios e fisioterapia neurofuncional são recomendados para melhor coordenação motora, equilíbrio, força muscular e redução do risco de quedas.
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A fisioterapia ocupacional pode proporcionar ao paciente maior independência nas atividades diárias.
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Para as dificuldades de equilíbrio ao caminhar da ataxia, pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença. Modificações em casa são recomendadas (ex. barras de apoio nos banheiros).
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Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade.
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Para a disartria, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia) e o uso de dispositivos de assistência para a comunicação (disponíveis para computador, iPad etc.).
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No caso de disfagia (dificuldades de deglutição), procurar o fonoaudiólogo para estratégias de manejo adequadas, visando a manutenção adequada da nutrição e hidratação do paciente, e reduzir o risco de engasgos e pneumonia aspiratória (que pode ser fatal).
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Se necessário, há medicações para o manejo da ansiedade, depressão e outros problemas mentais.
Nota! Alguns pacientes com ataxias cerebelares diversas relatam benefícios e melhoria de sintomas de ataxia após sessões de neuromodulação ou estimulação cerebelar não invasiva, por exemplo, a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), ou estimulação magnética transcraniana (TMS) com fisioterapeutas certificados. Observar que embora já esteja sendo comercializada esta terapia ainda não foi aprovada pela FDA nos Estados Unidos (ou pela ANVISA no Brasil) para tratamento de ataxias (ou seja, trata-se de tratamento experimental e sem garantias).
Veja informações sobre medicamentos.
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS
Ref #1
Fonte:
Paula Coutinho, MD, PhD, Clara Barbot, MD, PhD, and Paula Coutinho, MD, PhD
Copyright © GeneReviews. GeneReviews ® is a registered trademark of the University of Washington, Seattle.
Idioma:
Inglês
Data:
Last Update: March 19, 2015.
Ref #2
Fonte:
MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US)
An official website of the United States government
Idioma:
Inglês
Data:
Last updated June 1, 2018
Ref #3
Fonte:
NEUROMUSCULAR DISEASE CENTER (Alan Pestronk, MD)
Washington University, St. Louis, MO - USA
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: Please see https://neuromuscular.wustl.edu/rev.htm
Ref #4
Fonte:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center.
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH).
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: January 2024
Ref #5
Fonte:
OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: carol : 11/13/2017
Ref #6
Fonte:
Webinar presented by Julie Greenfield about AOA1 and AOA2 hosted by Ataxia UK and the AT Society.
YouTube
Idioma:
Inglês
Data:
May 21, 2021
Ref #7
Fonte:
Beatriz Garcia-Diaz et al
PubMed Central ® Hum Mol Genet. 2015 Aug 15 PMID: 25976310; PMCID: PMC4512623.
Idioma:
Inglês
Data:
Published online 2015 May 14