Ficha AOA1
ATAXIA:
Ataxia com Apraxia Oculomotora tipo 1 (AOA1)
GENES RELACIONADOS:
APTX (proteína: aprataxina)
TIPO DE MUTAÇÃO:
APTX -> Variantes patogênicas
FONTE:
GeneReviews e outras fontes indicadas
LOCALIZAÇÃO:
Gene localizado no cromossoma 9 (9p21.1)
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
26/05/2023 por Márcio Galvão
1. SOBRE A AOA1
A ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) é uma condição neurológica rara e hereditária com herança autossômica recessiva que afeta o sistema nervoso central. Esta condição é caracterizada inicialmente por problemas de coordenação muscular e equilíbrio (ataxia) que pioram progressivamente. Além de ataxia, as pessoas afetadas pela AOA1 também desenvolvem apraxia oculomotora e, posteriormente, neuropatia periférica (ver 2. Sintomas Típicos).
Há diversos tipos de ataxia com apraxia oculomotora, sendo os tipos 1, 2 e 4 os mais comuns. Estes tipos são semelhantes em termos de sintomas, mas são causados por mutações em genes diferentes. No caso da AOA1, a doença é causada por mutações no gene APTX, que fornece instruções para a criação da proteína aprataxina. Mais de 30 mutações no gene APTX que podem causar a AOA1 já foram identificadas. A maioria destas mutações geram modificações nos aminoácidos que foram a proteína aprataxina, resultando em proteínas instáveis que se quebram facilmente nas células.
A proteína aprataxina está relacionada com o reparo de DNA danificado no interior das células. O DNA pode ser danificado por diferentes causas, como alguns tipos de moléculas ERO (oxigênio reativo), exposição à radiação ou outros fatores ambientais. Também pode ocorrer quebras no DNA quando cromossomas trocam material genético na preparação para a divisão celular. Nos indivíduos com AOA1, a quantidade da proteína que o gene APTX vai codificar será reduzida, e isso afetará o reparo eficiente do DNA nas células. Sem o reparo adequado do DNA a célula se torna instável e pode morrer. No caso de células nervosas (neurônios) do sistema nervoso central a morte das células é especialmente impactante, dado que não ocorre regeneração, e assim há uma perda neuronal cumulativa, que pode resultar por exemplo em atrofia do cerebelo, responsável por coordenar nossos movimentos, e assim surgem os sintomas da ataxia.
Fontes:
2. SINTOMAS TÍPICOS
Os sintomas da AOA1 podem variar de pessoa para pessoa, mesmo dentro de uma mesma família. Algumas pessoas podem desenvolver mais sintomas do que outras, e quando surgem, os sintomas podem ser leves, moderados ou severos. A relação seguinte é apenas uma referência.
Pacientes com AOA1 apresentam inicialmente sintomas típicos de ataxia com progressão lenta, tais como dificuldades de coordenação e equilíbrio e dificuldades de fala (disartria) e deglutição (disfagia), bem como tremores de intenção e espasmos musculares.
Alguns anos depois do surgimento dos sintomas de ataxia, manifestam-se também sintomas da apraxia oculomotora em todos os indivíduos com AOA1, como dificuldades em fixar o olhar em objetos e em mover os olhos voluntariamente de um lado para o outro. Quando solicitados a olhar para um lado (esquerdo ou direito), ou para cima e para baixo, o paciente com AOA1 vira primeiro a cabeça, com contraversão no olhar, e somente depois os olhos seguem para o mesmo lado em que a cabeça virou em pequenos movimentos sacádicos lentos. Muitos indivíduos com AOA1 piscam exageradamente.
Outros sintomas da AOA1 são a perda de massa muscular (atrofia) nas mãos e nos pés. Cerca de 30% de pacientes estudados apresentaram Pes cavus, e alguns outros desenvolveram escoliose.
Pode ocorrer distonia dos membros superiores.
Nos estágios mais avançados, as neuropatias periféricas axonais dominam o quadro clínico da AOA1, podendo causar fraqueza muscular nos membros. Após muitos anos com a doença, os pacientes podem apresentar problemas nos reflexos e na capacidade de sentir vibrações. Os sentidos de dor, luz e toque são preservados.
Muitos indivíduos com AOA1 poderão requerer o uso de cadeira de rodas, tipicamente após 10 até 15 anos do início do aparecimento dos sintomas (ou entre os 15 e 20 anos de idade em média).
A inteligência não é usualmente afetada pela ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1), embora algumas pessoas com esta condição possam apresentar deficiências cognitivas.
Fontes:
3. A IDADE DOS SINTOMAS
O surgimento dos sintomas (onset) da AOA1 tipicamente ocorre por volta dos 4 anos de idade.
Fonte: MedLine Plus
Notas
1. O portal GeneReviews indica a faixa entre 2 e 10 anos de idade para o início dos sintomas, com média aos 4.3 anos.
2. O portal NEUROMUSCULAR indica a faixa entre 1 e 16 anos, com média de 4.7 anos.
4. PODE OCORRER ANTECIPAÇÃO?
A antecipação não é observada na AOA1, dado que a doença "pula gerações".
5. HERANÇA
A AOA1 tem transmissão autossômica recessiva. Isto significa que um indivíduo só desenvolve os sintomas da doença se herdar duas cópias (alelos) com mutação do gene APTX (uma do pai, outra da mãe). Se herdar apenas uma cópia do gene mutante (do pai ou da mãe), não vai desenvolver a doença, mas será um portador (carrier) do gene mutante. Nas pessoas que são portadoras (isto é, que possuem apenas um alelo do gene APTX com mutação), a cópia "normal" do gene tem precedência sobre a cópia ruim, e por isso os portadores não desenvolvem sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias defeituosas do gene APTX a doença vai se manifestar em algum momento da vida (ver 3. Idade dos Sintomas).
A menos que tenha feito testes genéticos em função de histórico familiar da doença, a maioria dos portadores pode não saber que carrega um gene APTX com mutação, já que não têm sintomas da doença. Assim é comum que os pais somente descubram que são portadores do gene quando um de seus filhos é diagnosticado com AOA1 (o que significa que ambos os pais biológicos são portadores). Como os pais portadores não têm sintomas da doença, mas os filhos que herdam dois genes mutantes têm, diz-se que a AOA1 (assim como as demais doenças com transmissão autossômica recessiva) "pula gerações".
Probabilidade dos filhos herdarem a doença
Estatisticamente, se os dois pais são portadores:
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A probabilidade de cada um dos filhos desenvolver a doença (= herdar um gene ruim da mãe e outro do pai) é de 25%.
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A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia ruim do gene, seja do pai ou da mãe) é de 50%.
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A probabilidade de cada filho não herdar nenhum gene mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%.
Notas
"Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. No caso específico da AOA1, o gene APTX está localizado no cromossoma 9. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar a AOA1.
"Recessiva" significa que duas cópias (alelos) do gene responsável pela doença (variantes patogênicas) precisam ser herdadas (uma do pai, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença.
6. PREVALÊNCIA
A ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 é uma doença rara, e sua prevalência exata é desconhecida. Estima-se que a AOA1 afete algumas centenas de pessoas em todo o mundo, parecendo ter maior prevalência em Portugal e no Japão. Há também casos identificados na Tunísia, Alemanha, Itália, Estados Unidos, França, Brasil e outros países. Estudos feitos em Portugal desde 1993 sugerem que depois da Ataxia de Friedreich, a AOA (todos os tipos!) é a ataxia com transmissão autossômica recessiva de maior prevalência (12.6%). Enquanto os tipos 1 e 4 são mais frequentes em Portugal, o tipo 1 parece ser a maior causa de ataxia autossômica recessiva no Japão.
No Japão, a AOA1 é chamada "ataxia precoce com apraxia oculomotora e hipoalbuminemia" (early-onset ataxia with oculomotor apraxia and hypoalbuminemia), em referência ao fato dos pacientes com AOA1 terem deficiência na produção de albumina.
Em função de sua raridade, a conscientização sobre a AOA1 e o nível de informação sobre a doença ainda são limitados, o que traz desafios para o seu diagnóstico (ver 7. Informações Adicionais).
Fontes:
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
O diagnóstico da AOA1 pode ser estabelecido por uma combinação de avaliação clínica, histórico familiar, exame físico e testes genéticos (exames de DNA). É importante tentar obter um diagnóstico preciso da AOA1, pois outras doenças neurológicas podem produzir sintomas semelhantes. O diagnóstico precoce permite iniciar mais cedo o tratamento adequado para manejo dos sintomas.
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Na avaliação clínica o médico poderá identificar sinais de ataxia (coordenação motora, reflexos, força muscular etc.) e outros sinais neurológicos associados com a apraxia oculomotora.
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Exames de ressonância magnética indicam atrofia cerebelar em todos os indivíduos afetados. Alguns indivíduos podem apresentar também atrofias em outras estruturas do sistema nervoso central (ex. tronco cerebral).
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Sinais de neuropatia axonal são encontrados em 100% dos indivíduos com AOA1. Tais sinais podem ser detectados em exames EMG (eletroneuromiografia).
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Para auxiliar no diagnóstico, o neurologista fará perguntas detalhadas sobre o histórico médico do paciente e histórico familiar (se há outras pessoas na família com diagnóstico ou sintomas da AOA1), bem como para obter outras informações relevantes que possam ajudar a identificar possíveis fatores de risco ou causas subjacentes.
Nota: Indicações laboratoriais
Pessoas com alguns tipos de ataxia com apraxia oculomotora podem ter anormalidades sanguíneas específicas. Indivíduos com o tipo 1 (AOA1) tendem a apresentar quantidades reduzidas de uma proteína chamada albumina, que transporta moléculas no sangue. A deficiência de albumina em geral resulta em níveis elevados de colesterol circulando na corrente sanguínea, o que por sua vez eleva o risco de doenças cardíacas.
Segundo o portal NEUROMUSCULAR, os níveis de Coenzima Q10 podem ser reduzidos em pacientes com AOA1. Ver https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#aoa1
No diagnóstico diferencial, é importante excluir a possibilidade de Ataxia Telangiectasia e de Ataxia de Friedreich, que também se manifestam em crianças.
O diagnóstico pode ser confirmado por teste genético molecular, que também pode ser utilizado para identificar portadores assintomáticos do gene APTX com mutações que possam causar a AOA1.
Fontes:
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTA ATAXIA
ND
9. TRATAMENTOS
A ataxia AOA1 ainda não tem cura, mas é possível tratar seus sintomas visando melhor qualidade de vida e fornecer apoio contínuo ao paciente. É importante que os pacientes com AOA1 sejam acompanhados por um neurologista e uma equipe médica multidisciplinar e especializada, com a inclusão gradual de novos profissionais de saúde na medida em que seja necessário em função dos sintomas (geneticista, neuro oftalmologista, fisioterapeuta neurofuncional, fisioterapeuta ocupacional, fonoaudiólogo, nutricionista etc.),
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O médico pode prescrever diferentes medicamentos para sintomas específicos.
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Exercícios e fisioterapia neurofuncional são recomendados para melhor coordenação motora, equilíbrio, força muscular e redução do risco de quedas.
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A fisioterapia ocupacional pode proporcionar ao paciente maior independência nas atividades diárias.
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Para as dificuldades de equilíbrio ao caminhar da ataxia, pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença. Modificações em casa são recomendadas (ex. barras de apoio nos banheiros).
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Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade.
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Para a disartria, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia) e o uso de dispositivos de assistência para a comunicação (disponíveis para computador, iPad etc.).
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No caso de disfagia (dificuldades de deglutição), procurar o fonoaudiólogo para estratégias de manejo adequadas, visando a manutenção adequada da nutrição e hidratação do paciente, e reduzir o risco de engasgos e pneumonia aspiratória (que pode ser fatal).
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Se necessário, há medicações para o manejo da ansiedade, depressão e outros problemas mentais.
Fonte: GeneReviews
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS (para saber mais sobre a AOA1...)
Artigos
Artigo:
Autor/site:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: February 2023
Artigo:
Autor/site:
OMIM
Idioma:
Inglês
Data:
Last Update: 11/13/2017
Artigo:
Autor/site:
Paula Coutinho, MD, PhD, Clara Barbot, MD, PhD
Idioma:
Inglês
Data:
Last Update: March 19, 2015
Artigo:
Autor/site:
NEUROMUSCULAR
Idioma:
Inglês
Data: