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Ataxia:

SCA1 (Ataxia Espinocerebelar Tipo 1)

GENES RELACIONADOS:

ATXN1

TIPO DE MUTAÇÃO:

ATXN1 -> Mutação por expansão CAG

LOCALIZAÇÃO:

Cromossoma 6 (6p22.3)

HERANÇA:

Autossômica Dominante

ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:

02/01/2024 por Márcio Galvão

Ficha SCA1

1. SOBRE A SCA1

A ataxia espinocerebelar tipo 1 (Spinocerebellar Ataxia type 1 - SCA1) é um tipo específico de ataxia entre um grupo de doenças hereditárias do sistema nervoso central. Na SCA1, defeitos genéticos causam problemas em fibras nervosas específicas que transportam mensagens do e para o cérebro, resultando em degeneração do cerebelo (o centro de coordenação motora do cérebro).  Em particular, as células de Purkinje no vermis posterior do cerebelo são impactados de forma mais significativa (comparativamente, com outras áreas do cerebelo). A SCA1 é uma doença degenerativa grave, de evolução progressiva, causada por mutação no gene ATXN1 [1].

2. SINTOMAS TÍPICOS

Os primeiros sintomas são normalmente a falta de coordenação manual e problemas com o equilíbrio ao caminhar. De fato, a palavra "ataxia" significa "falta de coordenação". Um dos sintomas que podem surgir é a dificuldade na escrita manual. Na medida em que a SCA1 progride ao longo de vários anos,  dificuldades para engolir (disfagia) e fala arrastada (disartria atáxica) são comuns. Em alguns casos, os indivíduos podem desenvolver sintomas adicionais como neuropatia periférica (perda de sensações e reflexos nos pés ou pernas), espasticidade, rigidez muscular, espasmos, problemas oculares (nistagmo, diplopia) e problemas de memória [2].

Patologia e aspectos clínicos 

Para uma relação mais técnica dos sintomas e aspectos clínicos usuais da SCA1 e informações de patologia (quais partes do sistema nervoso central são geralmente afetadas, e quais danos ou disfunções são verificados em nível celular), ver seções Clinical Features e Pathology respectivamente no portal Neuromuscular [3].

Os sintomas experimentados e sua severidade podem variar de pessoa para pessoa, mesmo dentro de uma mesma família.

3. IDADE DOS SINTOMAS

O surgimento dos sintomas (onset) ocorre normalmente na dade adulta, entre os 30 e 40 anos em média, mas pode ocorrer em crianças e idosos também. Ou seja, os sintomas da SCA1 podem surgir em qualquer idade [2]

O portal Neuromuscular [3] indica a faixa entre 4 e 74 anos de idade, com média em torno da quarta década de vida. 

4. ANTECIPAÇÃO

Na ataxia SCA1 pode ocorrer uma antecipação de até 10 anos no surgimento dos sintomas de uma geração para a próxima. A probabilidade de antecipação é maior com transmissão paternal do gene mutante. Quando o início dos sintomas ocorre antes dos 20 anos, outros sintomas adicionais além dos sintomas típicos descritos na Seção 2 podem se manifestar. Nos casos em que os sintomas surgem muito cedo (na infância, antes dos 13 anos), a doença tende a ser mais severa e progride muito mais rapidamente.

Nota: De um modo geral, se a quantidade de repetições CAG na mutação genética é maior, os sintomas tendem a surgir mais cedo (Ver 5. Herança) e talvez com maior severidade. Mas isso é "em média", não é uma verdade absoluta para todos os pacientes individualmente. Existem outros fatores além da quantidade de repetições CAG que podem interferir na idade do aparecimento dos sintomas, na sua severidade e na velocidade de progressão da doença, como fatores genéticos (talvez a pessoa tenha outras características genéticas que a protejam de certos problemas) e fatores ambientais  (qualidade de vida, nível de estresse, alimentação etc.).

5. HERANÇA

A SCA1 é uma doença com herança autossômica dominante. Isto significa que indivíduos de ambos os sexos têm a mesma probabilidade de herdar uma cópia (alelo) do gene com mutação e se tornarem portadores da mutação. Um filho de uma pessoa com SCA1 tem uma probabilidade de 50% de herdar uma cópia do gene alterado (considerando que apenas um dos pais é portador da mutação, ou seja, a mãe ou o pai biológico).

​Observe que é possível que uma pessoa herde uma variante de um gene e não desenvolva a doença (não apresente sintomas), pois pode herdar uma mutação pequena em uma faixa intermediária que tenha baixa penetrância, Porém, quando a mutação herdada está em uma faixa considerada patológica (alta penetrância), a doença vai se manifestar em algum momento da vida.    

Faixas de expansão CAG para a SCA1

Cada pessoa tem duas cópias do gene ATXN1, uma herdada da mãe, e outra do pai. Um alelo pode ter por exemplo 14 repetições CAG, o que é normal e não provoca doença, enquanto o outro alelo (a outra cópia do mesmo gene) pode ter por exemplo, 72 repetições - e neste caso a pessoa vai desenvolver a doença mais cedo ou mais tarde.

Os limites de repetições CAG para dignóstico genético da SCA1 são indicados abaixo [3]:

  • Faixa Normal (não desenvolve a doença): De 6 até 34 repetições

  • Faixa Intermediária: 35 até 40 repetições (pode ou não desenvolver a doença).

  • Faixa que causa a doença: De 41 até 83 repetições.

    • Penetrância completa (100% dos casos): > 45 repetições

Nota - "Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). "Dominante" significa que apenas uma cópia do gene responsável (um alelo) herdada do pai ou da mãe é suficiente para transmitir uma característica física (como a cor dos olhos), ou uma doença genética (como as ataxia hereditárias) de uma geração (pais) para a seguinte (filhos). "Mutação" é um termo antigo que ainda é utilizado para indicar uma "variante patogênica" de um gene (isto é, uma variação que pode causar o aparecimento de doenças genéticas).

Crédito de imagem: O texto desta nota e a imagem seguinte foram reproduzidos da Fonte [2].

transmissão dominante.png

6. PREVALÊNCIA

A prevalência da SCA1 é estimada em +- 1-2 casos em 100,000 pessoas, varia bastante em função do local (país), etnia e outros fatores. Como uma referência, a estimativa é que menos de 50,000 nos Estados Unidos tenham a doença [2].

As seguintes informações sobre a prevalência da SCA1 também estão disponíveis [3]:

  • Cerca de 10% das SCAs no mundo

  • Maior frequência na África do Sul (41%)

  • Também comum no Japão, Índia, Itália e Austrália

  • Não muito comum em Portugal, Brazil e no Japão Central

7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS

A ataxia SCA1 é uma das "doenças poliglutamínicas" (PolyQ). Ocorre quando o alelo (cópia) do gene ATXN1 herdado de um dos pais contém uma mutação com uma quantidade anormal de repetições de trinucleotídios CAG (Citosina, Adenina, Guanina), que codificam o aminoácido glutamina (Q) na proteína criada pelo gene. ​Isso faz com que a proteína codificada pelo gene mutante tenha uma conformação anormal, com uma repetição excessiva de glutaminas. Esta proteína anormal tem a tendência de se acumular e formar agregados especialmente nos núcleos nas células nervosas (neurônios). 

A natureza tem mecanismos de proteção para fazer uma "faxina" nas células e quebrar proteínas "problemáticas" ou "desnecessárias" que sejam encontradas. Porém, por algum motivo, estes mecanismos não funcionam bem com estes agregados de poliglutamina, que são insolúveis pelos métodos naturais. Assim, as proteínas defeituosas se tornam tóxicas e podem causar disfunções em processos celulares vitais como a autofagia, a transcrição de DNA, o transporte axonal e a homeostase de proteínas, causando a degeneração e a morte dos neurônios do cerebelo (e de outras células do sistema nervoso). Em função desta perda neuronal surgem os sintomas da ataxia.

Notas adicionais sobre desordens PolyQ: (Adaptadas de "Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine diseases". Hayley S. McLoughlin et al, 2020).

1. Atualmente, são conhecidas nove desordens PolyQ, incluindo a Doença de Huntington (HD), a Atrofia Dentato-Rubro-Palido-Luisiana (DRPLA), a Atrofia Muscular Bulboespinhal (SBMA), e seis tipos diferentes de ataxias espinocerebelares (SCAs), incluindo a SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 e SCA17. Todas estas doenças decorrem de repetições CAG expandidas nas regiões codificantes de seus respectivos genes, e compartilham outras características comuns. Por exemplo, todas as doenças PolyQ têm herança autossômica dominante (com exceção da SBMA, que é relacionada ao X), afetam principalmente o SNC (Sistema Nervoso Central), embora nervos periféricos e músculos também possam ser afetados, e têm evolução progressiva ao longo de anos. Além disso, em todas as doenças PolyQ existe uma correlação inversa entre o tamanho da mutação (quantidade de repetições CAG) e a idade de início de surgimento (onset) dos sintomas e sua severidade, podendo ocorrer o fenômeno da antecipação como já mencionado. 

2. Nas doenças PolyQ as proteínas mal formadas com excesso de glutaminas (repetições CAG) tentem a se aglomerar formando agregados principalmente nos núcleos dos neurônios, embora também possam ocorrer agregados no citosol (citoplasma) e mesmo agregados distais em axônios. O significado destes aglomerados de proteínas no núcleo das células ainda não é totalmente claro, mas há uma hipótese de que inicialmente este processo seria benéfico (neuroprotetivo), mas com o tempo se torna tóxico (patogênico) para as células nervosas, causando o sequestro de proteínas essenciais para as funções celulares como fatores de transcrição, além de danos nas mitocôndrias, no sistema chaperone (conjunto de proteínas que auxiliam no correto dobramento de outras proteínas), e também no sistema UPS (Ubiquitina Proteassoma) que regula a degradação de proteínas indesejadas ou danificadas, além de prejudicar o processo de autofagia que é parte do mecanismo de "controle de qualidade" de proteínas em nível celular. O reparo de DNA danificado no núcleo das células também pode ser impactado. Todos estes problemas afetam o funcionamento normal dos neurônios, e podem causar a sua morte (perda neuronal). 

3. Além dos neurônios outros tipos de células como as células gliais (astrócitos, microglia e oligodendrócitos) podem desempenhar um papel importante na patogênese das ataxias espinocerebelares e outras doenças PolyQ. Por exemplo, já se sabe que células gliais (glia de Berman) desempenham um papel relevante no processo degenerativo que ocorre na ataxia SCA7, e as mudanças já observadas em células gliais em modelos animais na ataxia SCA1 e na Doença de Huntington bem pode ser uma característica comum em outras doenças PolyQ.

Diagnóstico - O diagnóstico da SCA1 pode ser feito com teste genético molecular (exame de DNA) para detectar "Expansões CAG anormais e interrupções CAA no gene ATXN1", sendo recomendado sobretudo se já houver alguém na família com diagnóstico fechado (histórico familiar positivo para SCA1). Antes da solicitação de testes genéticos, o neurologista tipicamente faz exames clínicos neurológicos para análise de sintomas, reflexos, anormalidades oculares, avaliação de histórico familiar etc. e é normal que solicite exames de imagem para verificar se há atrofia cerebelar e da ponte por exemplo.

Nota: Embora o diagnóstico por teste genético possa ser difícil, demorado e caro, ele é importante, pois permite um melhor aconselhamento genético para os familiares (risco de transmissão da mutação para futuras gerações na família), um melhor manejo da doença, que estará bem determinada, e também possibilita a participação do paciente em ensaios clínicos para medicamentos para ataxias específicas. 

8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTE PARA ESTA ATAXIA

Ver Pipeline de Tratamentos da NAF para a SCA1

Veja também o webinar da NAF "Research and Treatment Development for SCA1", Dr. Dr. James Orengo [8]

Sobre as terapias genéticas ASO

Dentre  as terapias em desenvolvimento mais promissoras para a SCA1, SCA3, SCA7 e outros tipos de ataxias está a terapia genética ASO (Oligonucleotídeos Antisenso). Os ASO são pequenas moléculas que podem impedir a síntese, ou alterar a forma como as proteínas são sintetizadas a partir dos genes. Como ilustrado a seguir, o processo de síntese de proteínas ocorre em duas etapas. Primeiro, ocorre a transcrição, onde um gene codificador de proteína é convertido em uma molécula de instruções chamada de RNA mensageiro (mRNA). Em seguida, ocorre a tradução, quando o mRNA é convertido em proteína. Os ASO se ligam no mRNA e podem interferir no processo de duas formas diferentes. Por um lado, podem alterar a forma como a proteína será gerada (ou seja, há o potencial de criar versões modificadas "boas" das proteínas, em substituição às proteínas mal formadas que seriam codificadas por genes com mutação contendo excesso de repetições CAG). Por outro lado, os ASO também podem simplesmente silenciar o gene e impedir que a proteína seja sintetizada. Ambas as abordagens têm o potencial de corrigir ou mitigar os efeitos das mutações genéticas, oferecendo assim uma perspectiva promissora para o tratamento das ataxias espinocerebelares e outras doenças PolyQ como a Doença de Huntington. As terapias genéticas, incluindo os ASO, representam uma área de pesquisa inovadora e em evolução no campo da medicina molecular.

Figura crédito - Snapshot: O que é um oligonucleotídeo antisenso (ASO/AON)? NAF SCASource. 

SCA7 como o ASO funciona.png

9. TRATAMENTOS

A ataxia SCA1 ainda não tem cura, mas é possível tratar sintomas visando melhor qualidade de vida e fornecer apoio contínuo ao paciente. É importante que os pacientes com SCA1 sejam acompanhados por um neurologista e uma equipe médica multidisciplinar e especializada, com a inclusão gradual de novos profissionais de saúde na medida em que seja necessário em função dos sintomas (geneticista, neuro oftalmologista, fisioterapeuta neurofuncional, fisioterapeuta ocupacional, fonoaudiólogo, nutricionista etc.), 

Seguem algumas recomendações gerais para o manejo de sintomas na SCA1.

  • Muitos sintomas de ataxia podem ser tratados com medicamentos devidamente prescritos. Todos os medicamentos têm efeitos colaterais e devem ser receitados por médicos

  • Fisioterapia neurofuncional é altamente recomendada, bem como exercícios (sobretudo bicicleta ergométrica) e outras atividades físicas regulares (Yoga, Pilates, hidroginástica etc.) dentro das possibilidades de cada um.

  • Para reduzir o risco de quedas em função das dificuldades de equilíbrio ao caminhar pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença. 

  • Fisioterapia ocupacional e algumas adaptações em casa e nos hábitos diários podem ajudar (por exemplo. instalar barras de apoio nos corredores e banheiros, cadeira para banho, luzes para iluminação noturna, reposicionar os móveis para facilitar a mobilidade, remover tapetes para não tropeçar, utilizar copos com tampa e canudo, calçados com sola antiderrapante e fáceis de calçar etc.). 

  • Descansar sempre que necessário, e é importante ter um sono noturno de boa qualidade. No caso de dificuldades para dormir, consultar o médico, pois há medicamentos que podem ajudar (por exemplo, óleo de Canabidiol).

  • Manter uma alimentação saudável e com boa hidratação.

  • O consumo de alguns suplementos (ex. Coenzima Q10) e vitaminas (D, B12 etc.) pode ser recomendado para alguns pacientes. Consultar o médico para avaliar a necessidade - não consumir vitaminas e suplementos alimentares sem supervisão médica.

  • Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade. 

  • Para a diplopia (visão dupla) causada por ataxia é recomendável o uso de óculos com lentes de prisma. No caso de Nistagmo, há medicamentos que podem ajudar. Consultar o neurooftalmologista no caso de aparecimento destes sintomas.

  • Para a disartria causada pela ataxia, se tal sintoma se manifestar, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia). Dependendo do estágio pode-se avaliar o uso de dispositivos de assistência para a comunicação (disponíveis para smartphone, computador, iPad etc.). 

  • Para a disfagia, caso ocorra em estágios mais avançados da doença, também se recomenda fortemente a consulta ao fonoaudiologista - há exercícios que podem ajudar na deglutição, reduzindo o risco de engasgos que possam causar pneumonia aspiratória. 

  • Evitar (tanto quanto possível) o estresse, que em geral piora os sintomas da ataxia.

  • Se necessário, há medicações para o manejo da ansiedade e da depressão. Procurar o médico para avaliar as alternativas mais adequadas.

 

Nota! Alguns pacientes com ataxias cerebelares diversas relatam benefícios e melhoria de sintomas de ataxia após sessões de neuromodulação ou estimulação cerebelar não invasiva, por exemplo, a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), ou estimulação magnética transcraniana (TMS) com fisioterapeutas certificados. Observar que embora já esteja sendo comercializada esta terapia ainda não foi aprovada pela FDA nos Estados Unidos (ou pela ANVISA no Brasil) para tratamento de ataxias (ou seja, trata-se de tratamento experimental e sem garantias).

Veja informações sobre medicamentos para sintomas de ataxias.

Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.

Veja informações para quem tem diagnóstico recente

Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.

10. REFERÊNCIAS 

Ref #1

Fonte:

NAF (National Ataxia Foundation)
Copyright
© National Ataxia Foundation

Idioma:

Inglês

Data:

Revised 11/2018

Ref #2

Fonte:

GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center. 
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH).

Idioma:

Inglês

Data:

Last Updated: January 2024

Ref #3

Fonte:

NEUROMUSCULAR  DISEASE CENTER   (Alan Pestronk, MD)
Washington University, St. Louis, MO - USA     

Idioma:

Inglês

Data:

Ref #4

Fonte:

Dr. Marija Cvetanovic

YouTube - Copyright © National Ataxia Foundation (NAF)

Idioma:

Inglês

Data:

Nov 7, 2023

Ref #5

Fonte:

Puneet Opal, MD, PhD and Tetsuo Ashizawa, MD

Copyright © GeneReviews. GeneReviews ® is a registered trademark of the University of Washington, Seattle. 

Idioma:

Inglês

Data:

Last Update: February 2, 2023

Ref #6

Fonte:

OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.

Idioma:

Inglês

Data:

Edit History: alopez : 11/29/2023

Ref #7

Fonte:

Presented by: Dr. Sharan Srinivasan

YouTube - Copyright © National Ataxia Foundation (NAF)

Idioma:

Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para outros idiomas.

Data:

May 8, 2023

Ref #8

Fonte:

Presented by: Dr. James Orengo

YouTube - Copyright © National Ataxia Foundation (NAF)

Idioma:

Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para outros idiomas.

Data:

May 25, 2023

Ref #9

Fonte:

ClinicalTrials.gov - ID NCT03487367
Sponsor - The Methodist Hospital Research Institute

Idioma:

Inglês. 

Data:

Study Completion (Estimated): 2023-12-31

Por favor, leia o Disclaimer.  Tradução para o idioma Inglês feita por Inteligência Artificial.

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