Mapa das Ataxias
Há muitos tipos de ataxias e diferentes critérios podem ser utilizados para sua classificação.
A figura seguinte é uma classificação simplificada e sem muito rigor científico, apenas com propósitos educativos.
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Última atualização em 06/01/2024 por Márcio Galvão.
Aqui, as ataxias foram classificadas inicialmente em três grandes grupos:
Em seguida, as ataxias hereditárias foram subdivididas em quatro grupos, em função da forma de herança da doença:
Finalmente, as ataxias hereditárias com transmissão autossômica dominante foram divididas em:
1. Ataxias hereditárias
1.1. Ataxias hereditárias recessivas
Nas ataxias com transmissão autossômica recessiva é necessário que ambos os pais contenham um gene alterado e transmitam-no para que o filho seja afetado e apresente a doença. Nesses casos, os pais são portadores da mutação, e eles próprios não desenvolvem sintomas da doença, pois ela só se manifesta quando há duas cópias do gene alterado. A Ataxia de Friedreich (FA) é o tipo de ataxia com transmissão autossômica recessiva de maior prevalência no mundo. Outras ataxias com transmissão recessiva como a Ataxia Telangiectasia (AT), a Ataxia por Deficiência de Vitamina E (AVED) e a Ataxia Espinocerebelar Autossômica Recessiva tipo 9 (SCAR9) causada por deficiência primária de coenzima Coq10 são mostradas na figura seguinte.
Fichas Técnicas das Ataxias com herança autossômica recessiva (algumas!)
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Doença de Niemann-Pick tipo C
Uma outra doença que pode produzir sintomas de ataxia e que tem transmissão autossômica recessiva é a doença de Niemann-Pick tipo C (NPTC). A NPTC é uma doença genética rara causada por mutação nos genes NPC1 ou NPC2, tem progressão lenta, e ainda é incurável. A doença causa problemas no processamento do colesterol e da gordura. Tem tipos A, B e C, mas o termo “Niemann-Pick” tem sido utilizado apenas para o tipo C, pois os tipos A e B têm recebido a nomenclatura “deficiência de esfingomielinase”.
A NPTC pode se manifestar em qualquer fase da vida, mas os sintomas são geralmente detectados na infância em função de problemas na escola (pode haver atraso na cognição, dificuldade na escrita etc.), bem como sintomas típicos de ataxia cerebelar (má coordenação, problemas de equilíbrio, disartria, disfagia), e em alguns casos, epilepsia e distonia. Também pode ocorrer demência progressiva ou outras manifestações psiquiátricas nos indivíduos afetados. O agente β-cyclodextrin parece ter bom potencial para o tratamento.
Para mais informações sobre a NPTC, ver
Niemann-Pick Disease Type C, Marc Patterson, MD. - GeneReviews
Niemann-Pick disease type C, Marie T Vanier - PubMed
Nanoparticles containing β-cyclodextrin potentially useful for the treatment of Niemann-Pick C. Bruna Donida et al. PubMed.
1.2. Ataxias hereditárias dominantes
Nas ataxias com transmissão autossômica dominante, basta a presença da mutação de um gene para que a doença se manifeste. Ou seja: geralmente um dos pais é portador da mutação e a transmite para as gerações seguintes. Estas doenças tipicamente geralmente se iniciam na fase adulta, mas podem ter início precoce (abaixo dos 20 anos de idade) quando ocorre um fenômeno genético conhecido como “antecipação”. Nas ataxias em que ocorre esse fenômeno, o surgimento dos sintomas pode se apresentar de forma mais precoce e com maior severidade nas gerações posteriores da mesma família.
1.2.1. Ataxias espinocerebelares (SCAs)
Um grupo importante dentro das ataxias hereditárias com transmissão autossômica dominante é o das SCAs, as ataxias espinocerebelares. Nestas ataxias, como o nome sugere, as principais partes do Sistema Nervoso Central (SNC) que são afetadas são o cerebelo e em certos casos a medula espinhal (embora em algumas SCAs possa ocorrer comprometimento de outras partes do SNC também). A Ataxia Espinocerebelar Tipo 3 (SCA3) também conhecida como Doença de Machado Joseph (DMJ) é a ataxia hereditária com transmissão dominante de maior ocorrência mundial. Além da SCA3 muitos outros tipos de ataxias espinocerebelares já foram identificados, como mostrado no mapa abaixo.
Fichas Técnicas das Ataxias Espinocerebelares (algumas!)
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1.2.2. Outras ataxias dominantes
Além das SCAs, há outros tipos de ataxias com transmissão autossômica dominante, como as Ataxias Episódicas (sete tipos diferentes) e a Ataxia Dentato-Rubro-Palido-Luisiana (DRPLA).
1.3. Ataxias por mutação no DNA Mitocondrial
Uma outra forma de herança de ataxias é quando ocorre uma mutação no DNA Mitocondrial. Este tipo de ataxia é transmitido apenas pela mãe para os filhos, como ilustrado na figura, em função de problemas mitocondriais nos óvulos maternos causadas por mutações nos genes (crédito da imagem: U.S, National Library of Medicine).
As mitocôndrias são componentes das nossas células que produzem energia.
O gene POLG codifica a DNA Polimerase nas mitocôndrias, que é responsável pela replicação do genoma mitocondrial. Mutações neste gene são a principal causa de diversas doenças genéticas de origem mitocondrial com fenótipos (sintomas) variados e idade de surgimento dos sintomas variando desde a infância até a idade adulta.
Mutações no gene POLG
As mutações no gene POLG são a causa mais comum de desordens mitocondriais hereditáias, e estima-se que 2% da população tenha algum tipo de mutação POLG. O gene POLG codifica a DNA polimerase mitocondrial (uma proteína envolvida na replicação e reparo do DNA mitocondrial). Mutações neste gene podem causar diferentes desordens neurológicas, Algumas doenças causasas por mutações POLG se manifestam na infância, como as síndromes de depleção no DNA mitocondrial (mtDNA depletions), onde ocorre alteração na quantidade do DNA causando incapacidade de gerar energia para o organismo de forma adequada. Há também outras síndromes com sintomas tardios que surgem de deleções no DNA mitocondrial (mtDNA deletions). Assim, há diversas manifestações fenotípicas (diferentes tipos de sintomas) associadas ao gene POLG que podem surgir desde a infância até a idade adulta como ilustrado na figura seguinte (revisão por Jaqueline Garrido).
Algumas mutações do gene POLG também podem causar ataxias com herança recessiva ou dominante, como a oftalmoplegia progressiva externa (que pode ter transmissão autossômica recessiva ou dominante).
Para mais informações sobre as desordens associadas ao gene POLG, consulte:
What is PolG (The PolG Foundation)
POLG-related disorders and their neurological manifestations
Characterizing POLG ataxia: clinics, electrophysiology and imaging
Outros exemplos de ataxias mitocondriais:
Ataxia MERRF
Ataxia NARP
Ataxia KSS (Kearns-Sayre Syndrome)
1.4. Ataxias hereditárias X-Linked
Uma outra categoria de ataxias hereditárias é a das ataxias cerebelares ligadas ao X (XLCA - X-linked cerebellar ataxias) , que como o nome sugere, estão relacionadas com mutações em um gene no cromossoma X. As doenças de padrão de herança ligado ao X podem ter efeitos diferentes em homens e mulheres. Em geral, estas ataxias têm progressão lenta e são transmitidas com maior probabilidade para os filhos homens, pois as mulheres possuem duas cópias do cromossomo X, enquanto os homens possuem apenas uma. Os sintomas mais comuns incluem hipotonia, deficiências intelectuais, atraso no desenvolvimento, ataxia e outros sintomas cerebelares (tremores, dismetria etc.).
Padrão de herança ligado ao X
O padrão de herança ligado ao X pode ser recessivo ou dominante.
1.4.1. Padrão de herança recessiva ligada ao X
O padrão de herança recessiva ligado ao X é uma forma específica de transmissão genética associada ao cromossomo X. Nesse padrão, a expressão de uma condição genética recessiva ocorre quando há uma mutação em um gene localizado no cromossomo X. A transmissão segue as seguintes características:
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Homens (XY): Os homens têm apenas um cromossomo X. Se herdarem um X contendo a mutação do gene, eles expressarão a condição recessiva associada, já que não possuem um segundo cromossomo X para compensar a mutação.
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Mulheres (XX): As mulheres têm dois cromossomos X. Para expressar a condição recessiva, elas precisam herdar a mutação em ambos os cromossomos X. Se herdarem a mutação em apenas um dos cromossomos X, elas são portadoras da condição, mas geralmente não apresentam sintomas significativos.
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Transmissão: Se um homem afetado (X com mutação) tem filhos, todos os seus filhos do sexo masculino herdarão o cromossomo Y, tornando-os não afetados. Suas filhas herdarão o cromossomo X do pai, tornando-as portadoras. Se uma mulher portadora tem filhos, há uma chance de 50% de que cada filho herde o cromossomo X com a mutação e, assim, seja afetado.
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Ambos os Pais São Portadores: Se ambos os pais são portadores, há uma chance de 25% de que um filho do sexo masculino seja afetado, 25% de chance de uma filha do sexo feminino ser afetada, 25% de chance de uma filha do sexo feminino ser portadora e 25% de chance de um filho do sexo masculino não ser afetado nem portador.
Esse padrão de herança apresenta uma prevalência maior em homens para a expressão de condições recessivas ligadas ao X, enquanto as mulheres são frequentemente portadoras assintomáticas.
Exemplos de ataxias com padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X
A SCAX1 (X-linked spinocerebellar ataxia-1) é causada por uma mutação no gene ATP2B3. A transmissão é "autossômica recessiva ligada ao X".
1.4.2. Padrão de herança dominante ligada ao X
O padrão de herança dominante ligado ao X é uma forma específica de transmissão genética associada ao cromossomo X. Nesse padrão, a expressão de uma condição genética dominante ocorre quando há uma mutação em um gene localizado no cromossomo X. As características fundamentais desse padrão de herança incluem:
-
Homens (XY): Homens têm apenas um cromossomo X. Se herdarem um cromossomo X com a mutação dominante, expressarão a condição associada.
-
Mulheres (XX): Mulheres têm dois cromossomos X. Se herdarem pelo menos um cromossomo X com a mutação dominante, expressarão a condição associada..
-
Transmissão: Se um homem afetado (X com mutação dominante) tem filhos, todos os filhos do sexo masculino herdarão dele o cromossomo Y (e não o X), e assim os filhos homens não serão afetados. Suas filhas herdarão o cromossomo X com a mutação, tornando-as afetadas pela condição. Se uma mulher afetada tem filhos, há uma chance de 50% de que cada filho (menino ou menina) herde da mãe o cromossomo X com a mutação e, portanto, seja afetado.
-
Ambos os Pais São Afetados: Se ambos os pais são afetados, há uma chance de 50% de que os filhos herdem o cromossomo X com a mutação dominante e, consequentemente, sejam afetados.
Em resumo, no padrão de herança dominante ligado ao X, a presença de uma única cópia mutada do gene no cromossomo X é suficiente para expressar a condição, e essa expressão não é compensada pelo outro cromossomo X nas mulheres.
Exemplos de ataxias com padrão de herança dominante ligada ao cromossomo X
Uma ataxia com transmissão autossômica dominante ligada ao Cromossomo X é a Síndrome de Tremor e Ataxia associada ao X frágil (FXTAS). Trata-se de uma doença de início tardio que afeta principalmente homens acima dos 50 anos de idade, causada por mutações no gene FMR1. Este tipo de ataxia tem entre seus sintomas tremores de intenção e, ataxia de marcha, disfunção frontal executiva e atrofia do cérebro. Também podem ser observados parkinsonismo, declínio cognitivo, neuropatia periférica, disfunções autonômicas e sintomas psiquiátricos (depressão, ansiedade etc.).
Saiba mais sobre a FXTAS
Snapshot: What is Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)?
Fragile X–Associated Tremor/Ataxia Syndrome | FXTAS
Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS): Clinical Phenotype, Diagnosis and Treatment Maureen A. Leehey, M.D.
2. Ataxias adquiridas
Além das ataxias hereditárias, há várias ataxias que podem ser adquiridas por diversos motivos, como ilustrado abaixo.
Ataxias Adquiridas
Há diversas ataxias não hereditárias que podem ser adquiridas de diferentes maneiras.
Seguem alguns exemplos:
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Ataxias por má formação do cerebelo
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Ataxias causadas por AVC (Acidente Vascular Cerebral).
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Ataxia causada por danos ao cerebelo por acidentes em geral (ex. batida de automóvel etc).
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Ataxias adquiridas por por abuso de álcool
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Ataxias adquiridas por intoxicação por metais pesados.
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Ataxias adquiridas por carência de vitaminas (E, B1, B12 etc).
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Sintomas de ataxia podem ser produzidos por Esclerose Múltipla (MS - Multiple Sclerosis)
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Ataxias adquiridas por causas auto-imunes. Saiba mais sobre as ataxias imunomediadas.
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Ataxia por sensibilidade ao Glúten (Gluten ataxia)
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Cerebelite pós-infecciosa
- Síndrome de Miller-Fisher
- Síndrome Opsoclonus-Mioclonus (ataxia)
- Neoplasias (Degeneração Cerebelar Paraneoplásica), normalmente relacionadas com os anticorpos anti-YO (sobretudo tumores de mama e ovário), anti-Tr (linfoma de Hodgkin) e anti-Hu (tumor de pulmão), e anticorpos outros menos comuns como anti-CV2, anti-Ri, anti-Ma2 e anti-mGluR1.
- Ataxia cerebelar relacionada ao anticorpo anti-GAD (Anti-Glutamic Acid Decarboxylase), frequentemente relacionada com diabetes com dependência de insulina.
- Síndrome de Guillain-Barré – manifestação como ataxia sensitiva.
- etc.
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Ataxias adquiridas por certos medicamentos: “O uso prolongado de alguns barbitúricos como o fenobarbital (anticonvulsivo), e sedativos como as benzodiazepinas (“Benzos”) podem causar ataxia, bem como uso crônico de drogas contra epilepsia (como a fenitoína) e alguns tipos de quimioterapia. Fonte: Mayo Clinic”.
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Sintomas de ataxias também podem ter causas psicogênicas ou funcionais.
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etc.
Vídeos da NAF sobre ataxias imunomediadas
All About Immune-Mediated Ataxia - Dr. Natalie Witek em 6 de Junho, 2023.
Research and Treatment Development for Immune-Mediated Ataxia - Dr. Jérôme Honnorat em 27 de Junho, 2023
Ataxia do Glúten
Em particular, a ataxia adquirida por intolerância ao glúten é uma doença auto-imune causada pela ingestão de glúten em pessoas que não têm tolerância (por causa genética) para esta substância. Deve ser considerada como diagnóstico diferencial para todos os pacientes que tenham sintomas de ataxias esporádicas idiopáticas.
Mais informações:
Ataxia do Glúten – Saiba Mais!
O que você deve saber sobre Ataxia induzida por Glúten
Ataxia – Another Symptom of Gluten Induced Damage
3. Ataxias idiopáticas
A expressão "ataxia idiopática" é geralmente utiizada nos casos em que os médicos não sabem o motivo pelos quais uma pessoa está com sintomas de ataxia (ou seja, a causa é desconhecida).
MSA (Multiple System Atrophy)
Um exemplo importante de ataxia que se classifica como "idiopática" é a Atrofia de Múltiplos Sistemas (AMS), ou Multiple System Atrophy (MSA) em inglês. A MSA é uma doença degenerativa rara, que pode causar uma grande variedade de sintomas. Há dois tipos principais, a MSA-P (o tipo Parkinsoniano) e a MSA-C (o tipo Cerebelar). A doença pode causar disfunções autonômicas, tais como incontinência urinária e hipotensão ortostática (queda excessiva da pressão arterial (PA) quando se assume a posição ortostática). Outros sintomas comuns são movimentos oculares anormais, desordens de sono, problemas de equilíbrio, fala (disartria) e coordenação motora. Sintomas de Parkinsionismo como tremores e rigidez são mais comuns na MSA-P, ao passo que ataxia de marcha e disartria são mais presentes na MSA-C. A idade para surgimento dos sintomas (onset) é estimada em 56 ± 10 anos para a MSA-P e 54.7 ± 8.5 anos para a MSA-D. A causa exata da MSA ainda é desconhecida, de modo que no contexto das ataxias é classificada como esporática (fatores genéticos ou ambientais que causam a doença ainda não determinados).
Saiba mais sobre a MSA:
Multiple System Atrophy (MSA) - The MSA Coalition
Diagnosis of multiple system atrophy
Multiple system atrophy of the cerebellar type: clinical state of the art
ILOCA
Outra ataxia cerebelar idiopática é a "atrofia cerebelar idiopática de inicio tardio" ou ILOCA (Idiopathic late onset cerebellar atrophy).
Saiba mais sobre a ILOCA:
Idiopathic Late Onset Cerebellar Ataxia (ILOCA), and Cerebellar plus Syndrome
Notas
1. Dado que muitas ataxias idiopáticas (= sem causa ainda conhecida) podem ser na verdade ataxias hereditárias, nos casos em que os genes que causam a doença ainda não são conhecidos., com o tempo a tendência é que a causa de muitas ataxias idiopáticas seja identificada, e que assim os pacientes sejam classificados em uma das categorias de ataxias com causas já conhecidas, como as discutidas nesta página. É possível que algumas ataxias idiopáticas sejam causadas por uma combinação de fatores internos (ex. genéticos) e externos (ambientais, eventos que ocorrem na vida das pessoas etc.). Esta é uma hipótese ainda em investigação.
2. Em algumas fontes, certas ataxias sem causa ainda conhecida (sem que exista evidência alguma de que foram herdadas) são chamadas também de "ataxias esporádicas", o que pode causar uma certa confusão de nomenclatura.
Fontes: Traduzido e adaptado de:
Sporadic Ataxia and Multiple System Atrophy (MSA)
Publicações da NAF (National Ataxia Foundation)
Referências utilizadas nas Fichas Técnicas das ataxias
As informações das Fichas Técnicas das Ataxias são baseadas em fontes confiáveis citadas na seção Referências, mas na medida em que as pesquisas avançam muitos artigos científicos sofrem revisões e atualizações (isso é ok, é como a ciência progride), de modo que é possível que existam informações desatualizadas ou passíveis de correção. O autor também pode ter cometido erros de interpretação. As informações são compartilhadas apenas com propósitos informativos e educacionais - para tirar dúvidas ou validar o que você leu aqui, consulte seu neurologista. Por favor, leia o Disclaimer.