Mapa das Ataxias
Há muitos tipos de ataxias e diferentes critérios podem ser utilizados para sua classificação.
A figura seguinte é uma classificação simplificada e sem muito rigor científico, apenas com propósitos educativos.
Aqui, as ataxias foram classificadas inicialmente em três grandes grupos:
Em seguida, as ataxias hereditárias foram subdivididas em quatro grupos, em função da forma de herança da doença:
1. Ataxias hereditárias
1.1. Ataxias hereditárias recessivas
Nas ataxias com transmissão autossômica recessiva é necessário que ambos os pais contenham um gene alterado e transmitam-no para que o filho seja afetado e apresente a doença. Nesses casos, os pais são portadores da mutação, e eles próprios não desenvolvem sintomas da doença, pois ela só se manifesta quando há duas cópias do gene alterado.
Até agora, foram mapeados os genes associados com diversos tipos de ataxias de base genética com transmissão autossômica recessiva. Seguem alguns exemplos.
Ataxia de Friedreich – gene FXN
Localização: Cromossomo 9, banda 9q21.11. As mutações (geralmente expansões de repetição GAA no primeiro íntron) afetam a expressão da proteína frataxina.
Ataxia por deficiência de vitamina E (AVED) – gene TTPA
Localização: Cromossomo 8, banda 8q13. O gene codifica a proteína de transferência de alfa-tocoferol, essencial para o transporte da vitamina E.
Ataxia Telangiectasia – gene ATM
Localização: Cromossomo 11, banda 11q22.3. O gene ATM é fundamental para a resposta a danos no DNA; sua deficiência resulta em instabilidade genômica e sensibilidade à radiação.
Síndrome CANVAS – gene RFC1
Localização: Cromossomo 4, banda 4q34.3. A recente descoberta de uma expansão repetitiva intrônica em RFC1 tem sido associada a este quadro clínico de ataxia, neuropatia e areflexia vestibular.
Ataxia com Apraxia Oculomotora (AOA)
Há diferentes tipos de AOA.
No caso da AOA1, o gene relacionado é o APTX, no Cromossomo 9.
No caso da AOA2, o gene relacionado é o SETX, no Cromossomo 9.
No caso da AOA4, o gene relacionado é o PNKP, no Cromossomo 19.
Ataxia Espinocerebelar Autossômica Recessiva tipo 8 (SCAR8) – gene SYNE1
Localização: Cromossomo 6, banda 6q25. O gene SYNE1 é um dos maiores do genoma e codifica uma proteína importante na estrutura nuclear; suas mutações estão associadas a formas recessivas de ataxia.
Localização: Cromossomo 1, banda 1p36 (algumas referências especificam 1p36.11). Alterações em ADCK3 comprometem a biossíntese da coenzima Q10, afetando a função mitocondrial.
Ataxia de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) – gene SACS
Localização: Cromossomo 13, banda 13q12.12. Mutações em SACS, que codifica a sacsin, estão implicadas no desenvolvimento dessa ataxia neurodegenerativa com início na infância.
Ataxia associada com a doença de Niemann-Pick tipo C (NPC).
Gene NPC1 - Localização: Cromossomo 18, região 18q11–q12
Gene NPC2 - Localização: Cromossomo 14, região 14q24.3
A figura seguinte mostra alguns exemplos de ataxias com herança autossômica recessiva.
Sobre a ARSACS (Ataxia de Charlevoix-Saguenay)
A ataxia ARSACS, também conhecida como ataxia espástica Charlevoix-Saguenay, é uma condição genética neurodegenerativa caracterizada por sintomas progressivos de ataxia (perda de coordenação motora), espasticidade (rigidez muscular) e neuropatia periférica (comprometimento dos nervos periféricos). Essa ataxia foi identificada pela primeira vez em populações da região de Charlevoix-Saguenay, no Quebec, Canadá, e possui uma incidência particularmente alta nessa região devido a um efeito de fundador, onde a mutação original foi disseminada entre descendentes de um grupo limitado de colonos.
A ARSACS tem transmissão autossômica recessiva, e é causada por mutações no gene SACS, que fornece instruções para produzir uma proteína chamada sacsina. A sacsina tem um papel essencial na função e manutenção de células nervosas, especialmente na organização do citoesqueleto e no metabolismo mitocondrial, que são cruciais para a saúde dos neurônios. A mutação no gene SACS provoca uma disfunção na sacsina, afetando a integridade estrutural e a função de neurônios específicos, sobretudo os do cerebelo (região do cérebro que coordena os movimentos voluntários) e das vias motoras centrais. Esse comprometimento se traduz na dificuldade progressiva de coordenação motora observada nos pacientes.
Os sintomas da ataxia ARSACS geralmente começam na infância, por volta dos 12-18 meses, com uma marcha descoordenada e dificuldades motoras. Com a progressão da doença, outros sintomas incluem:
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Ataxia progressiva: Perda de equilíbrio e coordenação dos movimentos que afeta gradualmente a marcha e o controle dos braços e pernas.
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Espasticidade: Rigidez muscular, especialmente nos membros inferiores, o que contribui para uma marcha característica e dificultada.
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Neuropatia periférica: Sensações anormais, como formigamento e dormência, que podem afetar o controle motor fino e a sensibilidade.
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Alterações oftalmológicas: Como nistagmo (movimentos involuntários dos olhos) e atrofia óptica, que podem comprometer a visão com o tempo.
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Dismorfismo da retina: Muitas vezes detectável em exames de imagem, serve como um sinal diagnóstico adicional, especialmente em casos em que a mutação no gene SACS é confirmada.
Os sintomas progridem ao longo dos anos, e os pacientes costumam precisar de ajuda para caminhar ou até de cadeira de rodas em estágios mais avançados. Embora não haja cura para a ARSACS, fisioterapia, reabilitação e tratamentos para controle dos sintomas (como espasticidade e neuropatia) podem ajudar a melhorar a qualidade de vida dos pacientes.
Saiba mais sobre a ARSACS
OMIM - #270550 - SPASTIC ATAXIA, CHARLEVOIX-SAGUENAY TYPE; SACS
Sobre a ataxia Espinocerebelar Autossômica Recessiva tipo 8 (SCAR8)
A ataxia relacionada ao gene SYNE1 é conhecida como Ataxia Espinocerebelar Autossômica Recessiva tipo 8 (SCAR8). O tipo de herança é autossômica recessiva (é necessário herdar duas cópias mutadas do gene, uma de cada genitor). A mutação no SYNE1 afeta proteínas essenciais para a estrutura e funcionamento normal da membrana nuclear nas células, especialmente nos neurônios motores e células do cerebelo.
Características clínicas principais:
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Ataxia cerebelar progressiva (dificuldade na coordenação motora)
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Disartria (fala arrastada)
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Dificuldades de marcha e equilíbrio
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Em alguns casos, também podem ocorrer sinais extracerebelares (por exemplo: fraqueza muscular, neuropatia periférica, disfunções cognitivas leves).
Idade de início: os sintomas da SCAR8 se manifestam geralmente na infância, adolescência ou início da idade adulta, mas há variabilidade.
A SCAR8 pode variar em gravidade: alguns pacientes têm sintomas predominantemente cerebelares, enquanto outros apresentam sinais mistos (cerebelares + piramidais). A progressão costuma ser lenta, e muitos pacientes mantêm a capacidade de caminhar por anos após o início dos sintomas.
Saiba mais sobre a SCAR8
OMIM - # 610743 SPINOCEREBELLAR ATAXIA, AUTOSOMAL RECESSIVE 8; SCAR8
Sobre a Doença de Niemann-Pick tipo C
A doença de Niemann-Pick tipo C (NPC) é uma doença genética rara e progressiva, com transmissão autossômica recessiva, causada por mutação nos genes NPC1 (na grande maioria dos casos) ou NPC2. A NPC tem progressão lenta, e ainda é incurável. Em 2024 foi aprovado pela FDA um medicamento para a NPC - ver Nota mais adiante.
A doença causa problemas no processamento do colesterol e da gordura. Os genes NPC1 e NPC2 Esses genes produzem proteínas envolvidas no transporte de lipídios (principalmente colesterol e esfingolipídios) dentro das células. Quando esses genes estão com mutações, o transporte fica comprometido, levando ao acúmulo anormal de lipídios nos lisossomos — estruturas celulares responsáveis pela degradação de substâncias.
A doença de Niemann-Pick tem tipos (A, B e C), mas o termo “Niemann-Pick” tem sido utilizado apenas para o tipo C, pois os tipos A e B têm recebido a nomenclatura “deficiência de esfingomielinase”, dado que os tipos A e B são causados por mutações no gene SMPD1, que afeta a enzima esfingomielinase.
Embora a letra 'C' no caso não tenha relação com a palavra "cerebelo', Na NPC (ou seja, Niemann-Pick tipo C) o cerebelo é fortemente afetado e muitas das manifestações neurológicas vêm justamente da degeneração cerebelar, como:
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Ataxia (dificuldade de coordenação motora)
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Dificuldade de equilíbrio
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Fala arrastada ou escandida
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Alterações no controle do olhar (também envolvendo o cerebelo)
A NPTC pode se manifestar em qualquer fase da vida, mas os sintomas são geralmente detectados na infância em função de problemas na escola (pode haver atraso na cognição, dificuldade na escrita etc.), bem como sintomas típicos de ataxia cerebelar (má coordenação, problemas de equilíbrio, disartria, disfagia), e em alguns casos, epilepsia e distonia. Também pode ocorrer demência progressiva ou outras manifestações psiquiátricas nos indivíduos afetados. O agente β-cyclodextrin parece ter bom potencial para o tratamento.
Nota! Em setembro de 2024 a FDA aprovou o medicamento Levacetylleucine (Aqneursa) da IntraBio para o tratamento da NPC (Niemann-Pick disease type C (NPC) em adultos e crianças. Para mais informações, ver https://www.aqneursa.com/
Este é o segundo medicamento aprovado para a NPC - o primeiro foi o medicamento Arimoclomol (Miplyffa) do laboratório Zevra Therapeutics.
Para mais informações sobre a NPTC, ver
Niemann-Pick Disease Type C, Marc Patterson, MD. - GeneReviews
Niemann-Pick disease type C, Marie T Vanier - PubMed
Nanoparticles containing β-cyclodextrin potentially useful for the treatment of Niemann-Pick C. Bruna Donida et al. PubMed.
1.2. Ataxias hereditárias dominantes
Nas ataxias com transmissão autossômica dominante, basta a presença da mutação de um gene para que a doença se manifeste. Ou seja: geralmente um dos pais é portador da mutação e a transmite para as gerações seguintes. Estas doenças tipicamente geralmente se iniciam na fase adulta, mas podem ter início precoce (abaixo dos 20 anos de idade) quando ocorre um fenômeno genético conhecido como “antecipação”. Nas ataxias em que ocorre esse fenômeno, o surgimento dos sintomas pode se apresentar de forma mais precoce e com maior severidade nas gerações posteriores da mesma família.
1.2.1. Ataxias espinocerebelares (SCAs)
Um grupo importante dentro das ataxias hereditárias com transmissão autossômica dominante é o das SCAs, as ataxias espinocerebelares. Nestas ataxias, como o nome sugere, as principais partes do Sistema Nervoso Central (SNC) que são afetadas são o cerebelo e em certos casos a medula espinhal (embora em algumas SCAs possa ocorrer comprometimento de outras partes do SNC também). A Ataxia Espinocerebelar Tipo 3 (SCA3) também conhecida como Doença de Machado Joseph (DMJ) é a ataxia hereditária com transmissão dominante de maior ocorrência mundial.
Até agora, foram mapeados os genes associados com diversos tipos de ataxias espinocerebelare com transmissão autossômica dominante. Seguem alguns exemplos.
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Ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA1) – gene ATXN1, Cromossomo 6p22.3
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Ataxia espinocerebelar tipo 2 (SCA2) – gene ATXN2, Cromossomo 12q24.12
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Ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3) – gene ATXN3, Cromossomo 14q21.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 4 (SCA4) – gene ZFHX3 (candidato), Cromossomo 16q22.3
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Ataxia espinocerebelar tipo 5 (SCA5) – gene SPTBN2, Cromossomo 11q13.2
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Ataxia espinocerebelar tipo 6 (SCA6) – gene CACNA1A, Cromossomo 19p13.13
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Ataxia espinocerebelar tipo 7 (SCA7) – gene ATXN7, Cromossomo 3p21.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 8 (SCA8) – genes ATXN8, ATXN8OS, Cromossomo 13q21.33
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Ataxia espinocerebelar tipo 10 (SCA10) – gene ATXN10, Cromossomo 22q13.31
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Ataxia espinocerebelar tipo 11 (SCA11) – gene TTBK2, Cromossomo 15q21.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 12 (SCA12) – gene PPP2R2B, Cromossomo 5q32
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Ataxia espinocerebelar tipo 13 (SCA12) – gene KCNC3, Cromossomo 19q13.32
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Ataxia espinocerebelar tipo 14 (SCA14) – gene PPKCG, Cromossomo 19q13.42
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Ataxia espinocerebelar tipos 15/16 (SCA15/SCA16) – gene ITPR1, Cromossomo 3p26.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 17 (SCA17) – gene TBP, Cromossomo 6q27
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Ataxia espinocerebelar tipo 18 (SCA18) – gene IFRD1, Cromossomo 1q44
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Ataxia espinocerebelar tipos 19/22 (SCA15/SCA16) – gene KCND3, Cromossomo 1p13.2
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Ataxia espinocerebelar tipo 20 (SCA20) – gene SCA20, Cromossomo 11p11.2
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Ataxia espinocerebelar tipo 21 (SCA21) – gene TMEM240, Cromossomo 1q41
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Ataxia espinocerebelar tipo 23 (SCA23) – gene PDYN, Cromossomo 20p13
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Ataxia espinocerebelar tipo 25 (SCA25) – gene PNPT1, Cromossomo 2p16.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 26 (SCA26) – gene EEF2, Cromossomo 19q13.3
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Ataxia espinocerebelar tipo 27A/27B (SCA27A/SCA27B) – gene FGF14, Cromossomo 13q33.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 28 (SCA28) – gene AFG3L2, Cromossomo 18p11.32
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Ataxia espinocerebelar tipo 29/30 (SCA29/ SCA30) – gene ITPR1, Cromossomo 3p26.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 31 (SCA31) – gene BEAN1, Cromossomo 16q21
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Ataxia espinocerebelar tipo 32 (SCA32) – gene SCA32, localização ainda não conclusiva.
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Ataxia espinocerebelar tipo 34 (SCA34) – gene ELOVL4, Cromossomo 6q14.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 35 (SCA35) – gene TGM6, Cromossomo 20p13
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Ataxia espinocerebelar tipo 36 (SCA36) – gene NOP56, Cromossomo 20p13
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Ataxia espinocerebelar tipo 37 (SCA37) – gene DAB1, Cromossomo 1p32.2
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Ataxia espinocerebelar tipo 38 (SCA38) – gene ELOVL5, Cromossomo 6p12.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 40 (SCA40) – gene CCDC88C, provável Cromossomo 2q32.1
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Ataxia espinocerebelar tipo 41 (SCA41) – gene TRPC3, Cromossomo 4q27
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Ataxia espinocerebelar tipo 42 (SCA42) – gene CACNA1G, Cromossomo 17q21.33
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Ataxia espinocerebelar tipo 43 (SCA43) – gene MME, Cromossomo 3q25.31
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Ataxia espinocerebelar tipo 44 (SCA44) – gene GRM1, Cromossomo 6q24
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Ataxia espinocerebelar tipo 45 (SCA45) – gene FAT2, Cromossomo 4q35.2
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Ataxia espinocerebelar tipo 46 (SCA46) – gene PLD3, Cromossomo 19q13.2
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Ataxia espinocerebelar tipo 47 (SCA47) – gene PUM1, Cromossomo 1p35.2
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Ataxia espinocerebelar tipo 48 (SCA48) – gene STUB1, Cromossomo 16p13.3
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Ataxia espinocerebelar tipo 49 (SCA49) – gene SAMD9L, Cromossomo 7q21.2
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Ataxia espinocerebelar tipo 50 (SCA50) – gene NPTX1, Cromossomo 17q25.3
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Ataxia espinocerebelar tipo 51 (SCA51) - gene THAP11, Cromossomo 16q22.1
Veja a figura abaixo.
1.2.2. Outras ataxias dominantes
Além das SCAs, há outros tipos de ataxias com transmissão autossômica dominante, como as Ataxias Episódicas (sete tipos diferentes) e a Ataxia Dentato-Rubro-Palido-Luisiana (DRPLA).
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Ataxia Dentato-Rubro-Palido-Luisiana (DRPLA) - gene ATN1.
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Ataxia Episódica Tipo 1 (EA1) - gene KCNA1, cromossomo 12 (12p13.32)
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Ataxia Episódica Tipo 2 (EA2) - gene CACNA1A, cromossomo 19 (19p13.13)
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Ataxia Episódica Tipo 3 (EA3) – gene ainda não identificado.
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Ataxia Episódica Tipo 4 (EA4) – gene ainda não identificado.
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Ataxia Episódica Tipo 5 (EA5) - gene provável CACNB4, cromossomo 2 (2q23.3)
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Ataxia Episódica Tipo 6 (EA6) - gene SLC1A3, cromossomo 5 (5p13.2)
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Ataxia Episódica Tipo 7 (EA7) – gene gene ainda não identificado.
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Ataxia Episódica Tipo 8 (EA8) - genes UBR4 e SPG2 (ainda provisórios)
1.3. Ataxias por mutação no DNA Mitocondrial
Uma outra forma de herança de ataxias é quando ocorre uma mutação no DNA Mitocondrial. Este tipo de ataxia é transmitido apenas pela mãe para os filhos, como ilustrado na figura, em função de problemas mitocondriais nos óvulos maternos causadas por mutações nos genes (crédito da imagem: U.S, National Library of Medicine).
As mitocôndrias são componentes das nossas células que produzem energia.
O gene POLG codifica a DNA Polimerase nas mitocôndrias, que é responsável pela replicação do genoma mitocondrial. Mutações neste gene são a principal causa de diversas doenças genéticas de origem mitocondrial com fenótipos (sintomas) variados e idade de surgimento dos sintomas variando desde a infância até a idade adulta.
Fonte da imagem: AdobeStock_499267271
Mutações no gene POLG
As mutações no gene POLG são a causa mais comum de desordens mitocondriais hereditárias, e estima-se que 2% da população tenha algum tipo de mutação POLG. O gene POLG codifica a DNA polimerase mitocondrial (uma proteína envolvida na replicação e reparo do DNA mitocondrial). Mutações neste gene podem causar diferentes desordens neurológicas, Algumas doenças causasas por mutações POLG se manifestam na infância, como as síndromes de depleção no DNA mitocondrial (mtDNA depletions), onde ocorre alteração na quantidade do DNA causando incapacidade de gerar energia para o organismo de forma adequada. Há também outras síndromes com sintomas tardios que surgem de deleções no DNA mitocondrial (mtDNA deletions). Assim, há diversas manifestações fenotípicas (diferentes tipos de sintomas) associadas ao gene POLG que podem surgir desde a infância até a idade adulta como ilustrado na figura seguinte (revisão por Jaqueline Garrido).
Algumas mutações do gene POLG também podem causar ataxias com herança recessiva ou dominante, como a oftalmoplegia progressiva externa (que pode ter transmissão autossômica recessiva ou dominante).
Para mais informações sobre as desordens associadas ao gene POLG, consulte:
What is PolG (The PolG Foundation)
POLG-related disorders and their neurological manifestations
Characterizing POLG ataxia: clinics, electrophysiology and imaging
Outros exemplos de ataxias mitocondriais:
Ataxia MERRF
Ataxia NARP
Ataxia KSS (Kearns-Sayre Syndrome)
1.4. Ataxias hereditárias X-Linked
Uma outra categoria de ataxias hereditárias é a das ataxias cerebelares ligadas ao X (XLCA - X-linked cerebellar ataxias) , que como o nome sugere, estão relacionadas com mutações em um gene no cromossoma X. As doenças de padrão de herança ligado ao X podem ter efeitos diferentes em homens e mulheres. Em geral, estas ataxias têm progressão lenta e são transmitidas com maior probabilidade para os filhos homens, pois as mulheres possuem duas cópias do cromossomo X, enquanto os homens possuem apenas uma. Os sintomas mais comuns incluem hipotonia, deficiências intelectuais, atraso no desenvolvimento, ataxia e outros sintomas cerebelares (tremores, dismetria etc.).
O padrão de herança ligado ao X pode ser recessivo ou dominante.
1.4.1. Padrão de herança recessiva ligada ao X
O padrão de herança recessiva ligado ao X é uma forma específica de transmissão genética associada ao cromossomo X. Nesse padrão, a expressão de uma condição genética recessiva ocorre quando há uma mutação em um gene localizado no cromossomo X. A transmissão segue as seguintes características:
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Homens (XY): Os homens têm apenas um cromossomo X. Se herdarem um X contendo a mutação do gene, eles expressarão a condição recessiva associada, já que não possuem um segundo cromossomo X para compensar a mutação.
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Mulheres (XX): As mulheres têm dois cromossomos X. Para expressar a condição recessiva, elas precisam herdar a mutação em ambos os cromossomos X. Se herdarem a mutação em apenas um dos cromossomos X, elas são portadoras da condição, mas geralmente não apresentam sintomas significativos.
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Transmissão: Se um homem afetado (X com mutação) tem filhos, todos os seus filhos do sexo masculino herdarão o cromossomo Y, tornando-os não afetados. Suas filhas herdarão o cromossomo X do pai, tornando-as portadoras. Se uma mulher portadora tem filhos, há uma chance de 50% de que cada filho herde o cromossomo X com a mutação e, assim, seja afetado.
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Ambos os Pais São Portadores: Se ambos os pais são portadores, há uma chance de 25% de que um filho do sexo masculino seja afetado, 25% de chance de uma filha do sexo feminino ser afetada, 25% de chance de uma filha do sexo feminino ser portadora e 25% de chance de um filho do sexo masculino não ser afetado nem portador.
Esse padrão de herança apresenta uma prevalência maior em homens para a expressão de condições recessivas ligadas ao X, enquanto as mulheres são frequentemente portadoras assintomáticas.
Exemplos de ataxias com padrão de herança recessiva ligada ao cromossomo X
A SCAX1 (X-linked spinocerebellar ataxia-1) é causada por uma mutação no gene ATP2B3. A transmissão é "autossômica recessiva ligada ao X".
Apenas como exemplos, outra doença genética (não ataxia) com transmissão recessiva ligada ao cromossomo X é a Distrofia muscular de Duchenne (DMD) que causa fraqueza muscular progressiva devido à ausência ou produção defeituosa da proteína distrofina.
1.4.2. Padrão de herança dominante ligada ao X
O padrão de herança dominante ligado ao X é uma forma específica de transmissão genética associada ao cromossomo X. Nesse padrão, a expressão de uma condição genética dominante ocorre quando há uma mutação em um gene localizado no cromossomo X. As características fundamentais desse padrão de herança incluem:
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Homens (XY): Homens têm apenas um cromossomo X. Se herdarem um cromossomo X com a mutação dominante, expressarão a condição associada.
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Mulheres (XX): Mulheres têm dois cromossomos X. Se herdarem pelo menos um cromossomo X com a mutação dominante, expressarão a condição associada..
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Transmissão: Se um homem afetado (X com mutação dominante) tem filhos, todos os filhos do sexo masculino herdarão dele o cromossomo Y (e não o X), e assim os filhos homens não serão afetados. Suas filhas herdarão o cromossomo X com a mutação, tornando-as afetadas pela condição. Se uma mulher afetada tem filhos, há uma chance de 50% de que cada filho (menino ou menina) herde da mãe o cromossomo X com a mutação e, portanto, seja afetado.
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Ambos os Pais São Afetados: Se ambos os pais são afetados, há uma chance de 50% de que os filhos herdem o cromossomo X com a mutação dominante e, consequentemente, sejam afetados.
Em resumo, no padrão de herança dominante ligado ao X, a presença de uma única cópia mutada do gene no cromossomo X é suficiente para expressar a condição, e essa expressão não é compensada pelo outro cromossomo X nas mulheres.
Exemplos de ataxias com padrão de herança dominante ligada ao cromossomo X
A FXTAS (Síndrome de Tremor/Ataxia Associada ao X-Frágil) e a síndrome do X-frágil são ambas condições genéticas com transmissão dominante ligadas ao X, e ambas estão relacionadas ao gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), localizado no cromossomo X, mas a natureza da mutação varia e assim estas duas síndromes têm características clínicas e afetam as pessoas de formas bastante diferentes.
Síndrome do X-frágil
Causada por uma mutação completa (expansão total) do gene FMR1, onde há mais de 200 repetições da sequência de trinucleotídeos CGG. Isso resulta na ausência ou deficiência da proteína FMRP, crucial para o desenvolvimento neurológico, levando a deficiência intelectual, problemas comportamentais e outras manifestações. Afeta principalmente crianças e é a causa mais comum de deficiência intelectual herdada.
Os sintomas incluem:
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Déficit cognitivo (deficiência intelectual de leve a grave).
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Características comportamentais como autismo, ansiedade e hiperatividade.
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Características físicas como rosto alongado, orelhas grandes e flacidez articular.
A Síndrome do X-frágil é mais comum em meninos (que têm apenas um cromossomo X), embora meninas também possam ser afetadas de forma mais branda devido à compensação do segundo cromossomo X. As mulheres podem ser portadoras e apresentar sintomas mais leves.
FXTAS
Causada por uma pré-mutação no gene FMR1, com uma quantidade de repetições CGG entre 55 e 200 (inferior à da síndrome do X-frágil). Pessoas com pré-mutação ainda produzem alguma proteína FMRP, mas há um acúmulo anormal de RNA associado ao gene, o que pode resultar em neurotoxicidade com o envelhecimento. Geralmente afeta adultos mais velhos, principalmente homens acima dos 50 anos, que são portadores da pré-mutação.
Os principais sintomas envolvem o sistema motor e incluem:
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Tremores de ação e ataxia (dificuldade de coordenação motora).
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Problemas de memória, processamento cognitivo e outras funções executivas.
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Sintomas neurológicos que podem progredir para parkinsonismo ou sintomas semelhantes aos de demência.
A FXTAS afeta principalmente homens portadores da pré-mutação, embora algumas mulheres portadoras também possam desenvolver sintomas, embora geralmente de forma mais leve e com menor frequência.
Saiba mais sobre o X-Frágil e a FXTAS
VIDEO - All About X-Linked Cerebellar Ataxias (NAF webinar)
VIDEO - Research & Treatment Development for FXTAS (NAF webinar)
VIDEO - All About FXTAS (NAF + NFXF Foundation webinar)
Snapshot: What is Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS)?
Fragile X–Associated Tremor/Ataxia Syndrome | FXTAS
Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS): Clinical Phenotype, Diagnosis and Treatment Maureen A. Leehey, M.D.
2. Ataxias adquiridas
Além das ataxias hereditárias, há várias ataxias que podem ser adquiridas por diversos motivos, como ilustrado abaixo.
Ataxias Adquiridas
Há diversas ataxias não hereditárias que podem ser adquiridas de diferentes maneiras. Apenas para fins didáticos vamos dividir as ataxias adquiridas em duas categorias, como na imagem anterior.
1. Ataxias cerebelares imunomediadas
Exemplos de ataxias adquiridas por causas auto-imunes
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Cerebelite pós-infecciosa
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Ataxia por sensibilidade ao Glúten (Gluten ataxia)
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Síndrome de Miller-Fisher
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Síndrome Opsoclonus-Mioclonus (ataxia)
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Ataxias Paraneoplásicas (Degeneração Cerebelar Paraneoplásica), normalmente relacionadas com os anticorpos anti-YO (sobretudo tumores de mama e ovário), anti-Tr (linfoma de Hodgkin) e anti-Hu (tumor de pulmão), e anticorpos outros menos comuns como anti-CV2, anti-Ri, anti-Ma2 e anti-mGluR1. Ver mais informações a seguir.
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Ataxia cerebelar relacionada ao anticorpo anti-GAD (Anti-Glutamic Acid Decarboxylase), frequentemente relacionada com diabetes com dependência de insulina.
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Síndrome de Guillain-Barré – manifestação como ataxia sensitiva.
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Sintomas de ataxia podem ser adquiridos por Esclerose Múltipla (MS - Multiple Sclerosis), doença em que o sistema imunológico ataca a mielina dos neurônios.
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etc.
Sobre a cerebelite pós-infecciosa
A cerebelite infecciosa, ou encefalite cerebelar, é uma inflamação do cerebelo causada principalmente por infecções virais, mas também pode ocorrer por infecções bacterianas, fúngicas, ou parasitárias. No caso de infecção viral, há diferentes tipos de vírus que podem ser a causa da inflamação (por exemplo, Varicela-zoster, Epstein-Barr (EBV), Enterovírus e outros).
Esta inflamação do cerebelo pode causar sintomas típicos de ataxia, como desequilíbrio, dificuldade em coordenar movimentos finos, movimentos oculares anormais (nistagmo), dificuldades de fala, tremores etc. O diagnóstico é feito com exames de imagem, como ressonância magnética, além de análises do líquido cefalorraquidiano e exames de sangue para identificar infecções virais. O tratamento costuma focar na causa subjacente e inclui antivirais, antibióticos ou antifúngicos (conforme a causa), além de cuidados de suporte para reduzir os sintomas. Cada caso é um caso, mas de modo geral é importante que o paciente seja monitorado por um neurologista (ou neuropediatra, se for criança), e inicie trabalho especializado de fisioterapia neurológica. Em muitos casos o próprio sistema imunológico combate o vírus, e se o médico achar que é o caso, antivirais específicos também podem ser prescritos. O prognóstico da cerebelite infecciosa geralmente é bom, especialmente em crianças, que costumam se recuperar bem, mas depende do agente causador e da gravidade da inflamação.
Sobre as Ataxias Paraneoplásicas
A ataxia paraneoplásica é um distúrbio neurológico que ocorre como uma complicação indireta de certos tipos de câncer, sem que o tumor invada diretamente o sistema nervoso. Esse tipo de ataxia adquirida é um exemplo de síndrome paraneoplásica, uma condição em que o sistema imunológico ataca erroneamente partes do sistema nervoso, acreditando estar combatendo o câncer. Na ataxia paraneoplásica, o ataque imunológico afeta principalmente o cerebelo, que é a área do cérebro responsável pela coordenação dos movimentos, resultando em sintomas como:
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Perda de coordenação (ataxia);
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Dificuldade para caminhar;
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Tremores;
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Problemas de fala e engolir;
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Movimentos descoordenados dos olhos.
Ela costuma se manifestar em pacientes com câncer de pulmão, ovário, mama e linfomas. A detecção precoce do câncer subjacente e o tratamento da condição paraneoplásica com imunossupressores ou outras terapias podem ajudar a controlar os sintomas, embora os danos neurológicos muitas vezes sejam permanentes. Os principais anticorpos relacionados com as ataxias paraneoplásicas (degeneração cerebelar paraneoplásica) são chamados de anticorpos onconeuronais, que são produzidos pelo sistema imunológico em resposta ao câncer e atacam o sistema nervoso, especificamente o cerebelo. Esses anticorpos são biomarcadores úteis no diagnóstico de síndromes paraneoplásicas. Entre os mais comuns estão:
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Anti-Hu (ANNA-1): Associado a cânceres de pulmão, especialmente o carcinoma de pequenas células, além de outros tumores. Está frequentemente ligado a encefalomielite paraneoplásica e ataxia cerebelar.
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Anti-Yo (PCA-1): Um dos anticorpos mais comuns em ataxias paraneoplásicas, frequentemente encontrado em pacientes com câncer de ovário ou de mama. Ataca predominantemente as células de Purkinje no cerebelo, levando à degeneração cerebelar.
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Anti-Ri (ANNA-2): Relacionado ao câncer de mama e ao carcinoma de pequenas células de pulmão. Esse anticorpo pode causar ataxia, mas é mais comum em pacientes com encefalomielite e síndrome de opsoclonia-mioclonia.
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Anti-Tr (DNER): Encontrado em pacientes com linfoma de Hodgkin, está associado à degeneração cerebelar paraneoplásica.
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Anti-CV2/CRMP5: Relacionado a tumores pulmonares (especialmente o carcinoma de pequenas células) e também a outros tipos de câncer. Pode causar ataxia e outras manifestações neurológicas, como neuropatias periféricas.
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Anti-mGluR1: Menos comum, relacionado com linfoma de Hodgkin e outras neoplasias. Afeta receptores glutamatérgicos no cerebelo, resultando em ataxia cerebelar.
Esses anticorpos podem ser detectados em exames de sangue ou líquor (líquido cefalorraquidiano), ajudando no diagnóstico precoce da ataxia paraneoplásica e indicando a presença de uma neoplasia oculta.
Sobre a ataxia Anti-GAD
O anti-GAD (anticorpo contra a enzima ácido glutâmico descarboxilase) também está relacionado com a GAD, uma enzima envolvida na produção de GABA (ácido gama-aminobutírico) que é um importante neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central. A presença de anticorpos anti-GAD está mais associada a doenças autoimunes sem relação com o câncer, como diabetes tipo 1 e síndrome de Stiff-Person (síndrome da pessoa rígida), mas também pode causar ataxia cerebelar.
Quando o anti-GAD afeta o cerebelo, os sintomas incluem:
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Ataxia progressiva (dificuldade de coordenação motora);
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Tremores;
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Instabilidade ao andar;
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Disartria (dificuldade de articular palavras).
Embora o anti-GAD esteja relacionado principalmente a doenças autoimunes que não causam ataxia, ele também pode ser encontrado em alguns casos de síndromes paraneoplásicas, principalmente em pacientes com diabetes ou timoma. O tratamento geralmente inclui imunossupressores, como corticosteroides ou imunoglobulina intravenosa (IVIg), visando reduzir a resposta autoimune.
Sobre a Ataxia do Glúten
Em particular, a ataxia adquirida por intolerância ao glúten é uma doença auto-imune causada pela ingestão de glúten em pessoas que não têm tolerância (por causa genética) para esta substância. Deve ser considerada como diagnóstico diferencial para todos os pacientes que tenham sintomas de ataxias esporádicas idiopáticas.
Saiba mais sobre a Ataxia do Glúten
Ataxia do Glúten – Saiba Mais!
O que você deve saber sobre Ataxia induzida por Glúten
Ataxia – Another Symptom of Gluten Induced Damage
Referências sobre ataxias autoimunes (NAF - National Ataxia Foundation)
Saiba mais sobre as ataxias imunomediadas.
All About Immune-Mediated Ataxia - Dr. Natalie Witek em 6 de Junho, 2023.
Research and Treatment Development for Immune-Mediated Ataxia - Dr. Jérôme Honnorat em 27 de Junho, 2023
2. Outros exemplos de ataxias adquiridas
Como ilustrado na figura anterior, há muitas outras formas de adquirir sintomas de ataxia. Seguem alguns exemplos.
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Ataxias por má formação do cerebelo
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Ataxias causadas por AVC (Acidente Vascular Cerebral).
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Ataxia causada por danos ao cerebelo por acidentes em geral (ex. batida de automóvel etc).
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Ataxias adquiridas por por abuso de álcool
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Ataxias adquiridas por intoxicação por metais pesados.
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Ataxias adquiridas por carência de vitaminas (E, B1, B12).
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Ataxias adquiridas por certos medicamentos: “O uso prolongado de alguns barbitúricos como o fenobarbital (anticonvulsivo), e sedativos como as benzodiazepinas (“Benzos”) podem causar ataxia, bem como uso crônico de drogas contra epilepsia (como a fenitoína) e alguns tipos de quimioterapia. Fonte: Mayo Clinic”.
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Sintomas de ataxias também podem ter causas psicogênicas ou funcionais.
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etc.
Saiba mais sobre ataxias adquiridas
3. Ataxias idiopáticas
A expressão "ataxia idiopática" é geralmente utiizada nos casos em que os médicos não sabem o motivo pelos quais uma pessoa está com sintomas de ataxia (ou seja, a causa é desconhecida).
MSA (Multiple System Atrophy)
Um exemplo importante de ataxia que se classifica como "idiopática" é a Atrofia de Múltiplos Sistemas (AMS), ou Multiple System Atrophy (MSA) em inglês. A MSA é uma doença degenerativa rara, que pode causar uma grande variedade de sintomas. Há dois tipos principais, a MSA-P (o tipo Parkinsoniano) e a MSA-C (o tipo Cerebelar). A doença pode causar disfunções autonômicas, tais como incontinência urinária e hipotensão ortostática (queda excessiva da pressão arterial (PA) quando se assume a posição ortostática). Outros sintomas comuns são movimentos oculares anormais, desordens de sono, problemas de equilíbrio, fala (disartria) e coordenação motora. Sintomas de Parkinsionismo como tremores e rigidez são mais comuns na MSA-P, ao passo que ataxia de marcha e disartria são mais presentes na MSA-C. A idade para surgimento dos sintomas (onset) é estimada em 56 ± 10 anos para a MSA-P e 54.7 ± 8.5 anos para a MSA-D. A causa exata da MSA ainda é desconhecida, de modo que no contexto das ataxias é classificada como esporática (fatores genéticos ou ambientais que causam a doença ainda não determinados).
Saiba mais sobre a MSA:
Multiple System Atrophy (MSA) - The MSA Coalition
Diagnosis of multiple system atrophy
Multiple system atrophy of the cerebellar type: clinical state of the art
ILOCA
A Ataxia ILOCA (Idiopathic Late-Onset Cerebellar Ataxia) ou Ataxia Cerebelar Idiopática de Início Tardio é uma forma de ataxia que geralmente se desenvolve mais tarde na vida e cuja causa não é bem compreendida. A ILOCA se caracteriza por danos progressivos ao cerebelo, a parte do cérebro responsável pela coordenação, equilíbrio e habilidades motoras finas. Os sintomas da ILOCA incluem dificuldades para caminhar, manter o equilíbrio, falar e realizar funções motoras, e esses sintomas tendem a piorar com o tempo. A progressão da doença pode variar, com alguns casos permanecendo estáveis por um período e outros se agravando progressivamente. O tratamento normalmente foca em gerenciar os sintomas através de terapias físicas, ocupacionais e fonoaudiológicas. A ILOCA que ainda não possui uma causa genética ou ambiental clara é classificada como idiopática (de origem desconhecida), mas na medida em que novas mutações genéticas são descobertas algumas ataxias deixam de ser idiopáticas e passam a ter outra classificação (hereditária, base genética). Ver Nota a seguir.
Nota - Dado que muitas ataxias idiopáticas (= sem causa ainda conhecida) podem ser na verdade ataxias hereditárias, nos casos em que os genes que causam a doença ainda não são conhecidos., com o tempo a tendência é que a causa de muitas ataxias idiopáticas seja identificada, e que assim os pacientes sejam classificados em uma das categorias de ataxias com causas já conhecidas. Por exemplo, expansões de repetições intrônicas (em regiões não codificantes) nos genes RFC1 and FGF14 emergiram recentemente como causas comuns de ataxias de início tardio (LOCAs), portanto para estratégia de diagnóstico recomenda-se priorizar os testes genéticos para as ataxias SCA27B (gene FGF-14) e CANVAS (Ataxia Neurossensorial, Neuropatia e Disfunção Vestibular, causada por mutação no gene RFC-1), que seriam as causas genéticas já conhecidas mais comuns de LOCAs.
Saiba mais sobre a ILOCA
ILOCA (Idiopathic late onset cerebellar atrophy).
Idiopathic Late Onset Cerebellar Ataxia (ILOCA), and Cerebellar plus Syndrome
Em algumas fontes, certas ataxias sem causa ainda conhecida (sem que exista evidência alguma de que foram herdadas) são chamadas também de "ataxias esporádicas", o que pode causar uma certa confusão de nomenclatura.