Ataxia:
Ataxias episódicas (EA1, EA2, EA3, EA4, EA5, EA6, EA7, EA8)
GENES RELACIONADOS:
KCNA1 (EA1) , CACNA1A (EA2), CACNB4 (EA5) e outros
TIPO DE MUTAÇÃO:
Variantes patogênicas
LOCALIZAÇÃO:
Diversas
HERANÇA:
Autossômica dominante
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
03/06/2024 por Márcio Galvão
Ataxias Episódicas
1. SOBRE AS ATAXIAS EPISÓDICAS
As ataxias episódicas primárias (EA) são um grupo de desordens hereditáras raras que causam disfunções cerebelares produzindo durante os ataques (episódios) sintomas de ataxia, afetando a coordenação dos movimentos do corpo. Como o nome sugere, uma ataxia episódica é clinicamente caracterizada por episódios (crises, ataques) temporários de ataxia. Os sintomas, a duração dos episódios, a severidade e os "gatilhos" que podem causar os episódios podem variar dependendo do tipo de ataxia. Normalmente, a pessoa fica sem sintomas de ataxia entre estes episódios, mas alguns outros sintomas neurológicos podem se manifestar [12].
Até o momento foram reconhecidos oito tipos diferentes de ataxias episódicas primárias, cada um podendo ter alguns sintomas diferenciados [1]. Os tipos mais comuns (de maior prevalência) são a EA1 e a EA2, sendo a ocorrência dos outros tipos extremamente rara (em alguns casos afetando apenas uma única família). Para alguns tipos o gene cuja mutação pode causar a doença já foi identificado (ataxias EA1, EA2, EA5 e EA6), para outros ainda não.
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EA1 - Ataxia Episódica Tipo 1 (Episodic Ataxia Type 1) - gene KCNA1, cromossomo 12 (localização 12p13.32)
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EA2 - Ataxia Episódica Tipo 2 (Episodic Ataxia Type 2) - gene CACNA1A, cromossomo 19 (localização 19p13.13)
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EA3 - Ataxia Episódica Tipo 3 (Episodic Ataxia Type 3)
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EA4 - Ataxia Episódica Tipo 4 (Episodic Ataxia Type 4)
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EA5 - Ataxia Episódica Tipo 5 (Episodic Ataxia Type 5) - gene provável é o CACNB4, cromossomo 2 (localização 2q23.3)
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EA6 - Ataxia Episódica Tipo 6 (Episodic Ataxia Type 6) - gene SLC1A3, cromossomo 5 (localização 5p13.2)
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EA7 - Ataxia Episódica Tipo 7 (Episodic Ataxia Type 7)
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EA8 - Ataxia Episódica Tipo 8 (Episodic Ataxia Type 8) - genes prováveis: UBR4 (?) e SPG2 (?).
Para mais informações sobre os tipos mais comuns (EA1 e EA2) veja a Seção 7. Informações Adicionais.
Além dos oito tipos de ataxias episódicas primárias de causa genética listados acima, há também ataxias episódicas secundárias ou adquiridas, ou ataques episódicos de ataxia causados por uma variedade de outras desordens neurológicas não genéticas que podem afetar o cerebelo, como Esclerose Múltipla, derrames cerebrais, doenças autoimunes ou metabólicas etc. (Figura 1). Enquanto as EAs primárias tentem a se manifestar de forma mais precoce (na infância) e apresentam um padrão de episódios ou ataques mais bem definido e com histórico familiar, enquanto nas EAs secundárias ou adquiridas provavelmente não será encontrado um histórico familiar e a manifestação dos sintomas pode ocorrer em qualquer idade (desde a infância até a velhice) dependendo do fator que causou a ataxia [12].
Figura 1 - Crédito de imagem: NAF (National Ataxia Foundation) Webinar with Dr. Anhar Hassan [12].
2. SINTOMAS TÍPICOS
Os sintomas das ataxias episódicas primárias (de causa genética) como a EA1 podem variar consideravelmente de família para família, e mesmo de indivíduo para indivíduo dentro de uma mesma família, inclusive entre irmãos gêmeos. Ou seja, portadores de uma mesma mutação podem apresentar sintomas diferentes, o que sugere que outros modificadores genéticos ou ambientais podem ter influência [12].
Os sintomas mais comuns incluem episódios típicos de ataxia (dificuldades com equilíbrio e coordenação) e fala pouco clara ou arrastada (disartria), sendo as crises intercaladas com períodos de funcionamento neurológico normal ou quase normal. Os episódios são usualmente causados por "gatilhos" como exercícios. excitação emocional, mudanças rápidas de postura ou, em alguns casos, alimentação rica em carboidratos. Durante os episódios, dependendo do tipo da ataxia, também são reportados como sintomas a náusea, vômitos, enxaquecas e zumbido nos ouvidos (tinnitus). Algumas pessoas podem ter vários ataques por dia, enquanto outros podem ter um ou dois episódios em um ano (fontes [3], [4]).
Ataxia EA1 - No caso da EA1 , os episódios são normalmente associados com ataxia (falta de coordenação e equilíbrio) e vertigem e são em geral breves, durando apenas alguns segundos ou minutos (raramente horas ou dias). Na EA1, os gatilhos que podem causar os episódios incluem o estresse psicológico (exercícios, emoções, calor, febre, menstruação), cafeína e álcool, Podem ocorrer desde vários episódios breves diários até um único episódio por mês. Outros sintomas podem incluir visão dupla (diplopia), fala arrastada (disartria), náusea, dores de cabeça, rigidez muscular, posturas anormais dos músculos e câimbras. A mioquimia também pode se manifestar entre ataques. Tipicamente, entre os episódios não ocorrem sintomas de ataxia, e a ressonância magnética (MRI) do cérebro é normal. Porém, com o tempo, após um longo curso da doença, o exame de imagem pode revelar atrofia cerebelar. Parece existir também alguma relação entre a EA1 e a epilepsia, bem como a manifestação de problemas cognitivos e surdez [12].
Ataxia EA2 - Na EA2, os ataques demoram mais, variando de 30 minutos até seis horas. Os sintomas normalmente incluem fraqueza muscular, instabilidade do dorso, e possivelmente tontura e fadiga. Movimentos oculares involuntários (nistagmo) são comuns entre os episódios de EA2. Contrações musculares normalmente não ocorrem na EA2, porém rigidez e distonia podem se manifestar. A EA2 é o subtipo mais comun dentre as ataxias episódicas.
Ataxia EA3 - Os sintomas da EA3 são similares aos da EA1, exceto pela presença do zumbido nos ouvidos (tinnitus).
Ataxia EA4 - Os sintomas da EA4 são similares aos da EA2, exceto pela ausência de nistagmo.
Ataxia EA5 - Na EA5 podem ocorrer convulsões (seizures).
Ataxia EA6 - Os sintomas típicos incluem convulsões, hemiplegia (paralisia em um dos lados do corpo) e enxaqueca.
Ataxia EA7 - Os sintomas da EA7 são similares aos da EA2, exceto pelo nistagmo.
Ataxia EA8 - Os sintomas da EA8 envolvem mioquimias e tremores de intenção persistentes.
Para informações mais detalhadas sobre sintomas, consultar [10].
Na Ataxia Episódica com Coréia Proximal (cloreoatose paroximal) e Espasticidade os ataques duram em geral cerca de 20 minutos e envolvem falta de equilíbrio e movimentos musculares descoordenados, distonia nos braços, pernas e/ou dedos, e uma sensação de "queimação" nas pernas e em volta da boca.
Visão dupla (diplopia) e dores de cabeça também são possíveis nas ataxias episódicas. Em alguns casos, pode haver contrações musculares involuntárias e paralisia temporária da parte inferior do corpo e das pernas, persistindo entre episódios. Em adição ao estresse, excitação emocional e esforço, os ataques podem ser causados por álcool ou fadiga.
Figura 2 - NAF Webinar: Research and Treatment Development for Episodic Ataxia, Dr. Lorenzi Cingolani [13].
3. IDADE DOS SINTOMAS
Os sintomas das ataxias episódicas primárias tipicamente surgem (onset) da infância até o início da idade adulta, sendo que a faixa de idade mais provável varia com o tipo de ataxia. Por exemplo,
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Na EA1 os sintomas geralmente surgem na infância, por volta dos 8 anos em média [12].
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Na EA4 os sintomas em geral se manifestam entre os 30 e 60 anos de idade.
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Na EA7 os sintomas também tende a se manifestar na idade adulta.
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Na EA8 os sintomas podem surgir na infância.
Notas
1. Apesar de ainda não existir cura para as ataxias episódicas, em alguns casos os sintomas podem reduzir ou mesmo desaparecer mais tarde na vida, em alguns casos ainda no início da idade adulta. Em outros casos, os sintomas continuam durante a idade mais avançada.
2. A condição não diminui o tempo de vida e os sintomas em alguns casos podem ser reduzidos ou eliminados com medicamentos. Ver Seção 9. Tratamentos.
4. ANTECIPAÇÃO
A antecipação genética é um fenômeno em que a gravidade de um distúrbio genético tende a aumentar ou os sintomas tendem a aparecer em uma idade mais precoce em gerações sucessivas dentro de uma família. Esse fenômeno é comumente associado a distúrbios de expansão de trinucleotídeos, como a doença de Huntington, as ataxias espinocerebelares SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 e SCA17, a ataxia Dentato-Rubro-Palido-Luisiana (DRPLA) e a atrofia muscular bulbar e espinhal associada ao cromossomo X (SMAX1/SBMA).
No caso das ataxias episódicas como EA1 e EA2, que são distúrbios genéticos raros com herança autossômica dominante, há evidências limitadas sugerindo antecipação genética. Embora alguns estudos tenham sugerido que os sintomas podem se apresentar em uma idade mais precoce em gerações subsequentes, as evidências não são tão robustas quanto em outros distúrbios com expansões de trinucleotídeos.
Em geral, mais pesquisas são necessárias para determinar se a antecipação genética ocorre em ataxias episódicas como EA1 e EA2 e para entender os mecanismos genéticos subjacentes envolvidos.
5. HERANÇA
As ataxias episódicas primárias são doenças autossômicas dominantes. Isto significa que indivíduos de ambos os sexos têm a mesma probabilidade de herdar o gene e desenvolver a enfermidade, e que ela passa diretamente de uma geração para outra sem saltar gerações. Um filho de uma pessoa com ataxia episódica tem uma probabilidade de 50% de herdar o gene alterado.
No caso da ataxia EA1, a herança é tipicamente autossômica dominante, mas podem ocorrer também mutações "de novo", ou seja, casos não hereditários (sem histórico familiar) [12].
Nota - "Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). "Dominante" significa que apenas uma cópia do gene responsável (um alelo) herdada do pai ou da mãe é suficiente para transmitir uma característica física (como a cor dos olhos), ou uma doença genética (como as ataxia hereditárias) de uma geração (pais) para a seguinte (filhos). "Mutação" é um termo antigo que ainda é utilizado para indicar uma "variante patogênica" de um gene (isto é, uma variação que pode causar o aparecimento de doenças genéticas.
Figura 3 - Crédito de imagem: O texto desta nota e a imagem seguinte foram reproduzidos da Fonte [3].
6. PREVALÊNCIA
A prevalência estimada para a EA2 (a mais comum das ataxias episódicas primárias) é de 1 caso para 100,000 habitantes [12]. Para os demais tipos de EA a prevalência não é conhecida, mas são muito mais raras que a EA2, e como já mencionado em alguns casos apenas uma única família é afetada.
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
Sobre a EA1
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A primeira descrição clínica da EA1 surgiu em 1975.
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Família com episódios de ataxia e vertigem que duravam de segundos até alguns minutos. Os gatilhos para os episódios podiam ser emoções fortes ou esforço físico (exercícios).
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Mioquimia da pálpebra (tremores do olho) podiam estar presentes entre ataques.
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O gene cuja mutação causa a EA1 foi inicialmente mapeado em 1994 para o uma área específica no cromossoma 12 (segundo o OMIM [6] o locus é 12p13.32, porém a fonte [12] indica o locus 12q13). Posteriormente foi identificado como sendo o gene KCNA1, que codifica as proteínas que formam as subunidades alfa dos canais de potássio dependentes de voltagem Kv1.1, que cumprem papel regulador importante na comunicação entre os neurônios [12, 15] tanto no sistema nervoso central quanto no sistema nervoso periférico. Por este motivo, mutações patogênicas no gene KCNA1 podem causar diferentes desordens neurológicas do tipo "canalopatias de Potássio" (= relacionadas com canais de Potássio).
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Os canais de potássio Kv1.1 são bastante expressados nos terminais nervosos de um tipo de célula do cerebelo (basket cells) onde eles limitam a liberação do neurotransmissor (inibitório) GABA para as células de Purkinje. Em função das mutações genéticas esta ação limitadora pode não ocorrer de forma adequada causando a liberação excessiva do neurotransmissor GABA para as células de Purkinje, o que (em função de sua ação inibitória) reduz as saídas geradas pelas células de Purkinje para fora do cerebelo, o que afeta a coordenação motora no paciente [13].
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Observar que há diferentes mutações possíveis no gene KCNA1 que podem causar a EA1 e outras desordens neurológicas (já foram identificadas 63 variações patogênicas no gene KCNA1 que podem causar ataxia EA1 (com ou sem epilepsia dependendo da mutação).
Fontes: [12, 13]
Sobre a EA2
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Causada por mutações no gene CACNA1A que codifica os canais de cálcio dependentes de voltagem (Cav2.1), que controlam a comunicação sináptica entre neurônios.
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Tal como na EA1 os sintomas da EA2 tendem a se manifestar na infância.
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Os episódios de ataxia costumam ser mais longos que na EA1 (podem durar de vários minutos até horas), geralmente associados com disartria, vertigem, náuseas, vômitos e dores de cabeça. Os ataques podem ser diários.
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Os episódios são normalmente desencadeados por estresse físico e emocional, exercícios, álcool e cafeína.
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Quase todos os pacientes com EA2 experimentam nistagmo (movimentos oculares involuntários e rítmicos) além da ataxia.
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Mais de 100 mutações diferentes no gene CACNA1A já foram reportadas. Muitas destas mutações fazem com que os canais de cálcio dependentes de voltagem não funcionem de forma adequada, prejudicando a comunicação entre neurônios, o que causa diversas doenças neurológicas como a EA2, a ataxia espinocerebelar tipo 6 (SCA6) e outras. Ver nota em seguida.
Fonte: [13]
Nota: Uma mutação diferente no gene CACNA1A que causa a ataxia episódica EA2 (localizado no cromossoma 19) é responsável pela ataxia espinocerebelar tipo 6 (SCA6), e os sintomas da EA2 e da SCA6 podem ser parecidos, especialmente nos estágios iniciais da SCA6. O mesmo gene (com uma outra alteração) também pode causar a Enxaqueca Hemiplégica Familiar tipo 1 (FHM1) [10].
Avaliação clínica da EA1 para diagnóstico
Ao consultar o neurologista em busca de um diagnóstico, o paciente deve esperar uma avaliação detalhada do histórico familiar, perguntas sobre os ataques (sintomas, duração, gatilhos etc.) bem como exames neurológicos e laboratoriais como ressonância magnética do encéfalo e eletroneuromiografia.
Se existe suspeita de EA1, a confirmação do diagnóstico equer teste genético molecular (exame de DNA) para detectar mutações (variantes patogênicas) no gene KCNA1. Se o neurologista desconfia de algum tipo de ataxia episódica mas sem clareza sobre qual é, há também a opção de fazer um "painel" que testa diferentes genes para diferentes tipos de ataxias episódicas.
Finalmente, se os exames para o gene KCNA1 e painés de EAs derem negativo, existe a possibilidade de fazer o genoma completo em busca de mutações no DNA, embora este tipo de exame seja consideravelmente mais caro [12].
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTAS ATAXIAS
Há medicamentos para diversos sintomas das ataxias episódicas, que devem ser prescritos por médicos.
Em um estudo piloto em um ensaio clínico experimental, o remédio 4-Aminopyridine (4-AP) (um bloqueador do canal de potássio) mostrou ser efetivo em reduzir a frequência dos episódios da EA2, e melhorar o bem estar dos pacientes. Vários medicamentos também foram testados para a EA1, com resultados variados (ex. antiepiléticos como a carbamazepine e lamotrigine) [10]. Mais informações na Seção 9. Tratamentos.
9. TRATAMENTOS
As ataxias episódicas ainda não têm cura, mas é possível tratar seus sintomas.
Tratamentos para a ataxia EA1:
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Medicamentos anticonvulsivos (no caso de sintomas de epilepsia), como Carbamazepina, Fenitoína e Lamotrigina, e em certos casos, Acetalozamida e Benzodiazepina [12].
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A resposta aos medicamentos é variável, e há pacientes que não respondem a estes medicamentos.
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Por outro lado há pacientes cujos episódios são muito breves e não tão frequentes e que não precisam de medicamentos.
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Se os episódios de ataxia são mais frequentes, é indicado ao paciente a fisioterapia neurofuncional e em certos casos, fisioterapia ocupacional e fonoaudiologia (em caso de disartria por exemplo).
Tratamentos para a ataxia EA2.
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A Acetalozamida é o tratamento normalmente empregado na EA2.
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O medicamento 4-AP (4-aminopyridine) que atua como bloquedor de canais de potássio também pode ser eficaz.
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A resposta ao medicamento é bastante variável e alguns pacientes podem não responder ao tratamento [13].
Veja informações sobre medicamentos para sintomas de ataxias.
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS
Ref #1
Fonte:
NAF (National Ataxia Foundation)
Copyright © National Ataxia Foundation
Idioma:
Inglês
Data:
NAF-01/2019
Ref #2
Fonte:
diziness-and-balance.com 2024 Copyright: Timothy C. Hain, M.D.
Idioma:
Inglês
Data:
Nov 7, 2023
Ref #3
Fonte:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center.
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH).
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: February 2024
Ref #4
Fonte:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center.
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH).
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: February 2024
Ref #5
Fonte:
NEUROMUSCULAR DISEASE CENTER (Alan Pestronk, MD)
Washington University, St. Louis, MO - USA
Idioma:
Inglês
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Last Updated: Please see https://neuromuscular.wustl.edu/rev.htm
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Fonte:
OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: alopez : 07/08/2020
Ref #7
Fonte:
OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: carol : 05/30/2023
Ref #8
Fonte:
OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: carol : 12/02/2016
Ref #9
Fonte:
OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: carol : 09/15/2016
Ref #10
Fonte:
Paola Giunti, Elide Mantuano, and Marina Frontali
PubMed ® PMID: 32899446
Idioma:
Inglês
Data:
Published online 2020 Sep 5
Ref #11
Fonte:
Kwang-Dong Choi and Jae-Hwan Choi
PubMed ® PMID: 27667184
Idioma:
Inglês
Data:
Published online 2016 Sep 21
Ref #12
Fonte:
Presented by: Dr. Anhar Hassan
YouTube - Copyright © National Ataxia Foundation (NAF)
Idioma:
Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para outros idiomas.
Data:
Jan 19, 2024
Ref #13
Fonte:
Presented by: Dr. Lorenzi Cingolani
YouTube - Copyright © National Ataxia Foundation (NAF)
Idioma:
Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para outros idiomas.
Data:
Jan 31, 2024
Ref #14
Fonte:
Sonia M Hasan, PhD and Maria Cristina D'Adamo, PhD
Copyright © GeneReviews. GeneReviews ® is a registered trademark of the University of Washington, Seattle.
Idioma:
Inglês.
Data:
Last Revision: November 1, 2018.
Ref #15
Fonte:
Kelsey Paulhus, Lauren Ammerman, and Edward Glasscock
PubMed ® PMID: 3231656
Idioma:
Inglês.
Data:
Published online 2020 Apr 17