Ataxia:
SCA6 (Ataxia Espinocerebelar Tipo 6)
GENES RELACIONADOS:
CACNA1A
TIPO DE MUTAÇÃO:
CACNA1A -> Mutação por expansão CAG
LOCALIZAÇÃO:
Cromossoma 19 (19p13.2)
HERANÇA:
Autossômica Dominante
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
08/04/2025 por Márcio Galvão
Conteúdo gerado com apoio de IA Generativa, revisado pelo autor.
Ficha SCA6
1. SOBRE A SCA6
A Ataxia Espinocerebelar Tipo 6 (SCA6) é um tipo específico de ataxia dentro de um grupo de doenças hereditárias que afetam o sistema nervoso central. É uma das desordens PolyQ (Poliglutaminas), que são caracterizadas pela síntese de proteínas anormais por genes contendo um número excessivo de repetições CAG (cada repetição CAG codifica uma glutamina, um tipo de aminoácido encontrado nas proteínas) [1, 4].
Mais precisamente, a SCA6 é caudada por mutações no gene CACNA1A, localizado no cromossomo 19. Este gene codifica a proteína que forma a subunidade α1A dos canais de cálcio ativado por voltagem (Cav2.1). Os canais de cálcio do tipo Cav2.1 são geralmente formados por uma combinação de quatro subunidades feitas por proteínas, denominadas alfa, beta, gama e delta. A subunidade alfa (sintetizada pelo gene CACNA1A) é a principal responsável pela formação do poro do canal e pela condução seletiva de íons cálcio para o interior da célula. De forma resumida, estes canais se abrem em resposta a mudanças de voltagem através da membrana celular, permitindo a entrada de íons de cálcio na célula. Este processo é essencial para viabilizar uma variedade de processos celulares, incluindo a liberação de neurotransmissores. Assim, os canais de cálcio ativados por voltagem desempenham um papel crucial na comunicação entre neurônios, envolvendo a transmissão sináptica e a regulação da excitabilidade neuronal.
A mutação no gene CACNA1A resulta em alterações na proteína que compõe os canais de cálcio, prejudicando a regulação do influxo de íons de cálcio nas células. Por um lado, isso pode prejudicar a comunicação adequada entre os neurônios, e por outro lado, a má regulação da quantidade de cálcio pode trazer efeitos tóxicos para os neurônios. Estes problemas afetam as células de Purkinje no cerebelo, levando ao mau funcionamento, degeneração ou até mesmo a morte dessas células (Figura 1). A atrofia cerebelar progressiva resultante é responsável pelos sintomas da ataxia.
Nota! Embora o gene CACNA1A também esteja presente em outras células do cérebro, a SCA6 é caracterizada, sobretudo, pela degeneração dos neurônios de Purkinje do cerebelo. Estes neurônios têm uma alta expressão do canal Cav2.1, o que pode explicar sua vulnerabilidade frente às alterações funcionais decorrentes da mutação.
Figura 1: Diagrama gerado pelo autor com apoio de Inteligência Artificial.
Efeitos na sinalização
No cerebelo de um paciente sem ataxia, as células de Purkinje disparam (enviam sinais) espontâneamente, com uma certa frequência e uma certa regularidade. Pesquisas feitas com ratinhos (mouse models) revelam que nos animais com SCA6, as células de Purkinje reduzem sua frequência de disparo, e a regularidade dos disparos também é reduzida. Ou seja, pelo menos nestes modelos com animais a ataxia SCA6 interferiu na frequência e regularidade dos sinais emitidos pelas células de Purkinje do cerebelo, sinalizando que as propriedades elétricas destas células foram alteradas. Dado que o cerebelo é responsável pela coordenação dos movimentos, estas alterações na sinalização das células de Purkinje pode ser importante no entendimento dos sintomas da doença.
Redução de BDNF
Também se verificou que o BDNF (Brain-derived neurotrophic Factor) - uma proteína (neurotrofina) que desempenha um papel fundamental no crescimento, desenvolvimento, sobrevivência e função de células nervosas (neurônios) no cérebro - é reduzida nos pacientes com SCA6. Como reportado em [7], os cientistas verificaram que exercícios físicos ajudam a melhorar a sinalização das células de Purkinje e também promovem a elevação dos níveis de BDNF em ratinhos (assim como drogas como o 7,8 DHF), e outros estudos [8] comprovam que os exercícios físicos específicos para coordenação motora e equilíbrio também são benéficos também para os pacientes humanos com ataxia.
Fator de transcrição (α1ACT)
Como explicado em [4], o gene CACNA1A codifica também uma outra proteína menor, que atua como fator de transcrição (α1ACT) no núcleo das células (um fator de transcrição é uma proteína que controla a síntese de RNA a partir do DNA). Esta segunda proteína exerce um papel "regulador" sobre alguns genes, podendo "ligá-los" e "desligá-los" a partir da ativação e desativação de outras proteínas dentro do núcleo das células de Purkinje no cerebelo (e outras células). Se houver mutação no gene CACNA1A, esta proteína α1ACT também será mal formada, contendo um número excessivo de expansões CAG. Isso pode afetar o papel "regulador" que proteína exerce sobre outros genes, de modo que é possível que este segundo mecanismo também contribua para os sintomas da ataxia SCA6.
A Figura 2 mostra que o gene CANCA1A sintetiza a subunidade α1A da proteína que constitui os canais de cálcio ativados por voltagem (P/Q na figura indica "células de Purkinje"), como também a proteína α1ACT (fator de transcrição), como demonstrado pelas pesquisas de Du e colaboradores.
Figura 2 - Crédito de imagem: Webinar NAF "Research and Treatment Development for SCA6", Apr 27, 2023, Dr. Allana Watt [7].
Notas:
1. A SCA6 afeta apenas o cerebelo, sem comprometer outras áreas do cérebro. Por isso é considerada uma "ataxia cerebelar pura".
2. Por volta de 1996, verificou-se [4] que gene CACNA1A que causa a ataxia SCA6 também está envolvido em duas outras condições (mesmo gene, com mutações diferentes). Uma é um dos subtipos da Enxaqueca Familiar Hemiplégica e a outra é a Ataxia Episódica Tipo 2 (EA2).
2. SINTOMAS TÍPICOS
Por ser uma ataxia tipicamente cerebelar, os sintomas têm relação com as funções cerebelares que podem ser comprometidas progressivamente [6]:
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Ataxia de marcha (desequilíbrio ao caminhar, com risco de quedas elevado).
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Tonturas.
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Alterações na voz (disartria)
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Problemas de visão (visão dúpla = diplopia, nistagmo horizontal ou vertical)
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Problemas de coordenação nos braços e mãos (pode deixar cair as coisas etc.).
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Tremores de intenção (ocorre em movimentos intencionais em direção a um alvo, como pegar um copo por exemplo).
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Problemas na deglutição (disfagia) de alimentos sólidos e líquidos, nos estágios mais avançados.
Notas
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Em cerca de 10% dos casos, a disartria (falta de clareza na voz) é o primeiro sintoma que se manifesta na SCA6.
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A visão dupla (diplopia) ou outros distúrbios visuais ocorrem em cerca de 50% das pessoas com SCA6.
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Pacientes com SCA6 não reportam dores neuropáticas, síndrome das pernas inquietas (restless legs), rigidez muscular, enxaquecas ou atrofias musculares.
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A severidade dos sintomas aumenta durante a gravidez, mas sem efeitos reportados na viabilidade do feto.
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Assim como a idade de aparecimento dos sintomas (onset), a severidade dos sintomas pode variar consideravelmente, mesmo dentro de uma mesma família.
A progressão da SCA6 é geralmente lenta, e a doença não costuma afetar a expectativa de vida.
3. IDADE DOS SINTOMAS
Em geral, os sintomas da SCA6 se manifestam (onset) dos 19 até os 73 anos de idade, com a média entre 43 e 52 anos [6]. Porém, a idade de aparecimento dos sintomas pode variar amplamente na SCA6, mesmo entre pessoas afetadas de uma mesma família. Há casos de diferenças de até 20-30 anos no início dos sintomas entre parentes com o mesmo número de repetições CAG, sugerindo influência de fatores epigenéticos, ambientais ou modificadores genéticos.
O portal Neuromuscular [3] sugere que a idade de aparecimento dos sintomas tem correlação inversa com o número de repetições CAG no gene CACNA1A (sintomas se manifestam mais cedo com um número maior de repetições), embora essa relação seja menos pronunciada do que em outras doenças PolyQ como a ataxxia SCA1 ou a doença de Huntington.
4. ANTECIPAÇÃO
Variações na quantidade de repetições CAG (expansão) no gene CACNA1A não são normalmente observadas na transmissão de pais para filhos (transmissão vertical). Portanto, a antecipação genética não foi até agora observada na SCA6 [6]. O portal Neuromuscular menciona a observação clínica de antecipação dos sintomas, mas aparentemente sem aumento nas repetições CAG [3], de modo que a antecipação genética dos sintomas da SCA6, se de fato ocorre, pode ter outras causas diferentes do aumento da expansão CAG.
5. HERANÇA
A SCA6 é uma doença com herança autossômica dominante. Isto significa que indivíduos de ambos os sexos têm a mesma probabilidade de herdar o gene e se tornarem portadores da mutação. Um filho de uma pessoa com SCA6 tem uma probabilidade de 50% de herdar uma cópia (alelo) do gene alterado (considerando que apenas a mãe ou o pai biológico é portador da mutação).
Faixas de expansão CAG para a SCA6
Cada pessoa tem duas cópias (alelos) do gene CACNA1A , uma herdada da mãe, e outra do pai. Um dos alelos herdados pode ter por exemplo 12 repetições CAG, o que é normal e não provoca doença, enquanto o outro alelo (a outra cópia do mesmo gene) pode ter por exemplo, 26 repetições - e neste caso a pessoa vai desenvolver a doença mais cedo ou mais tarde.
Os limites de repetições CAG para dignóstico genético da SCA6 são indicados abaixo [6]:
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Faixa Normal (não desenvolve a doença): De 4 até 18 repetições CAG
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Faixa Intermediária: No caso de 19 repetições CAG, a ocorrência ou não da SCA6 ainda não é clara.
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Faixa Patológica (a doença se manifesta): De 20 até 33 repetições CAG
Nota: "Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). "Dominante" significa que apenas uma cópia do gene responsável (um alelo) herdada do pai ou da mãe é suficiente para transmitir uma característica física (como a presença de covinhas nas bochechas), ou uma doença genética (como as ataxia hereditárias) de uma geração (pais) para a seguinte (filhos).
Figura 3 - Fonte: MedlinePlus, U.S. National Library of Medicine.
6. PREVALÊNCIA
Estudos epidemiológicos sugerem que a prevalência global média da SCA6 é da ordem de 1 a 2 casos por 100.000 habitantes variando conforme a população estudada. No Japão por exemplo a prevalência pode ser mais alta (2 a 5 casos por 100.000) devido a fatores genéticos ou pelo "efeito fundador".
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
A ataxia SCA6 é uma das "doenças poliglutamínicas" (PolyQ). Ocorre quando o alelo (cópia) do gene CACNA1A herdado de um dos pais contém uma mutação com uma quantidade anormal de repetições de trinucleotídios CAG (Citosina, Adenina, Guanina), que codificam o aminoácido glutamina (Q) na proteína criada pelo gene.
Notas adicionais sobre desordens PolyQ: (Adaptadas de "Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine diseases". Hayley S. McLoughlin et al, 2020).
1. Atualmente, são conhecidas nove desordens PolyQ, incluindo a Doença de Huntington (HD), a Atrofia Dentato-Rubro-Palido-Luisiana (DRPLA), a Atrofia Muscular Bulboespinhal (SBMA), e seis tipos diferentes de ataxias espinocerebelares (SCAs), incluindo a SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 e SCA17. Todas estas doenças decorrem de repetições CAG expandidas nas regiões codificantes de seus respectivos genes, e compartilham outras características comuns. Por exemplo, todas as doenças PolyQ têm herança autossômica dominante (com exceção da SBMA, que é relacionada ao X), afetam principalmente o SNC (Sistema Nervoso Central), embora nervos periféricos e músculos também possam ser afetados, e têm evolução progressiva ao longo de anos. Além disso, em todas as doenças PolyQ existe uma correlação inversa entre o tamanho da mutação (quantidade de repetições CAG) e a idade de início de surgimento (onset) dos sintomas e sua severidade, podendo ocorrer o fenômeno da antecipação como já mencionado.
2. Enquanto em outras doenças PolyQ as proteínas mal formadas formam agregados tóxicos no citoplasma ou núcleo das células nervosas, na SCA6 a mutação causa principalmente disfunção do canal de cálcio. Tal disfunção afeta a comunicação sináptica e a sobrevivência neuronal, com impacto preferencial nas células de Purkinje, resultando em atrofia cerebelar e os sintomas clínicos da ataxia (ver Figura 4). Assim, no caso da SCA6, a morte neuronal está mais ligada à excitotoxicidade por cálcio e à falha na neurotransmissão do que à formação de agregados nucleares. Essa distinção torna a SCA6 única entre as doenças PolyQ, reforçando a importância de terapias direcionadas à regulação do cálcio e à proteção sináptica.
Diagnóstico - O diagnóstico da SCA6 pode ser feito com teste genético molecular (exame de DNA) para detectar mutações no gene CACNA1A, sendo recomendado sobretudo se já houver alguém na família com diagnóstico fechado (histórico familiar positivo para SCA6). Antes da solicitação de testes genéticos, o neurologista tipicamente faz exames clínicos neurológicos para análise de sintomas, reflexos, anormalidades oculares, avaliação de histórico familiar etc. e é normal que solicite exames de imagem para verificar se há atrofia cerebelar por exemplo.
Nota: Embora o diagnóstico por teste genético possa ser difícil, demorado e caro, ele é importante, pois permite um melhor aconselhamento genético para os familiares (risco de transmissão da mutação para futuras gerações na família), um melhor manejo da doença, que estará bem determinada, e também possibilita a participação do paciente em ensaios clínicos para medicamentos para ataxias específicas.
Na imagem de ressonância abaixo, C mostra um indivíduo sem SCA6, e 10.5, 17.5 e 22 mostram indivíduos com SCA6. É possível observar a atrofia cerebelar causada pela perda de células de Purkinje.
Figura 4 - Crédito de imagem: Webinar NAF "All About SCA6" em 10-04-2023, Dr. Anoopum Gupta [4].
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTA ATAXIA
Ver Pipeline de Tratamentos da NAF para a SCA6
Ver também
Webinar NAF "Research and Treatment Development for SCA6", Apr 27, 2023, Dr. Allana Watt [7].
9. TRATAMENTOS
A ataxia SCA6 ainda não tem cura, mas é possível tratar sintomas visando melhor qualidade de vida e fornecer apoio contínuo ao paciente. É importante que os pacientes com SCA6 sejam acompanhados por um neurologista e uma equipe médica multidisciplinar e especializada, com a inclusão gradual de novos profissionais de saúde na medida em que seja necessário em função dos sintomas (geneticista, neuro oftalmologista, fisioterapeuta neurofuncional, fisioterapeuta ocupacional, fonoaudiólogo, nutricionista etc.).
Seguem algumas recomendações gerais para o manejo de sintomas na SCA6:
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Fisioterapia neurofuncional, exercícios (sobretudo bicicleta ergométrica) e outras atividades físicas regulares (Yoga, Pilates, hidroginástica etc.) são recomendados (dentro das possibilidades de cada um).
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Para reduzir o risco de quedas em função das dificuldades de equilíbrio ao caminhar pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença.
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Fisioterapia ocupacional e algumas adaptações em casa e nos hábitos diários podem ajudar (ex. instalar barras de apoio nos corredores e banheiros, cadeira para banho, luzes para iluminação noturna, reposicionar os móveis para facilitar a mobilidade, remover tapetes para não tropeçar, utilizar copos com tampa e canudo, calçados com sola antiderrapante e fáceis de calçar etc.).
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Descansar sempre que necessário, e é importante ter um sono noturno de boa qualidade. No caso de dificuldades para dormir, consultar o médico, pois há medicamentos que podem ajudar (por exemplo, óleo de Canabidiol).
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Manter uma alimentação saudável e com boa hidratação.
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Suplementos e vitaminas podem ser recomendados (consultar o médico para avaliar a necessidade - não consumir vitaminas e suplementos sem supervisão médica).
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Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade.
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Para a diplopia (visão dupla) causada por ataxia o uso de óculos com lentes de prisma pode ajudar. No caso de Nistagmo, há medicamentos que podem ajudar. Consultar o neurooftalmologista no caso de aparecimento destes sintomas.
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No caso de tremores, consultar o neurologista para avaliar o medicamento mais adequado.
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No caso de tonturas e vertigens, consultar o neurologista para avaliar a melhor forma de manejar tais sintomas.
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Para a disartria, se tal sintoma se manifestar, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia). Dependendo do estágio pode-se avaliar o uso de dispositivos de assistência para a comunicação (disponíveis para smartphone, computador, iPad etc.).
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Para a disfagia, caso ocorra em estágios mais avançados da doença, também se recomenda consulta ao fonoaudiologista - há exercícios que podem ajudar na deglutição, reduzindo o risco de engasgos que possam causar pneumonia aspiratória.
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Evitar (tanto quanto possível) o estresse, que em geral piora os sintomas da ataxia.
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Se necessário, há medicações para o manejo da ansiedade e da depressão. Procurar o médico para avaliar as alternativas mais adequadas.
Nota! Alguns pacientes com ataxias cerebelares diversas relatam benefícios e melhoria de sintomas de ataxia após sessões de neuromodulação ou estimulação cerebelar não invasiva, por exemplo, a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), ou estimulação magnética transcraniana (TMS) com fisioterapeutas certificados. Observar que embora já esteja sendo comercializada esta terapia ainda não foi aprovada pela FDA nos Estados Unidos (ou pela ANVISA no Brasil) para tratamento de ataxias (ou seja, trata-se de tratamento experimental e sem garantias).
Veja informações sobre medicamentos para sintomas da ataxia.
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS
As referências abaixo englobam fontes acadêmicas e de organizações especializadas que embasaram as informações desta ficha técnica, incluindo artigos revisados por pares, repositórios genéticos – OMIM, resumos de literatura – GeneReviews, e materiais informativos de fundações de ataxia. Para mais informações, consulte a lista de Referências do ataxia.info.
Ref #1
Fonte:
Idioma:
Inglês
Data:
Updated February 2016 - NAF—01/2019
Ref #4
Fonte:
Idioma:
Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para outros idiomas.
Data:
Apr 11, 2023
Ref #5
Fonte:
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: carol : 12/20/2023
Ref #7
Fonte:
Idioma:
Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para outros idiomas.
Data:
Apr 27, 2023
Ref #8
Fonte:
Idioma:
Inglês
Data:
2014