A ataxia SCA3 é uma das "doenças poliglutamínicas" (PolyQ). Ocorre quando o alelo (cópia) do gene ATXN3 herdado de um dos pais contém uma mutação com uma quantidade anormal de repetições de trinucleotídios CAG (Citosina, Adenina, Guanina), que codificam o aminoácido glutamina (Q) na proteína criada pelo gene. ​Isso faz com que a proteína codificada pelo gene mutante tenha uma conformação anormal, com uma repetição excessiva de glutaminas. Esta proteína anormal tem a tendência de se acumular e formar agregados especialmente nos núcleos nas células nervosas (neurônios). 

 

A natureza tem mecanismos de proteção para fazer uma "faxina" nas células e quebrar proteínas "problemáticas" ou "desnecessárias" que sejam encontradas. Porém, por algum motivo, estes mecanismos não funcionam bem com estes agregados de poliglutamina, que são insolúveis pelos métodos naturais. Assim, as proteínas defeituosas se tornam tóxicas e podem causar disfunções em processos celulares vitais como a autofagia, a transcrição de DNA, o transporte axonal e a homeostase de proteínas, causando a degeneração e a morte dos neurônios do cerebelo (e de outras células do sistema nervoso). Em função desta perda neuronal surgem os sintomas da ataxia.

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A patogênese da SCA3 envolve diferentes mecanismos patológicos:

• Ganho de função tóxica: A ataxina-3 mutante forma agregados proteicos e inclusões nucleares que comprometem a homeostase de proteínas, contribuindo para a disfunção neuronal.

• Perda de função: A mutação na ataxina-3 ocasiona a redução da sua "atividade desubiquitinase", comprometendo a capacidade da célula de degradar proteínas mal formadas, o que pode agravar a acumulação de proteínas tóxicas. Resumidamente, a "atividade desubiquitinase" é capacidade da proteína ataxina-3 de remover moléculas de ubiquitina de outras proteínas. o que as protege se serem degradadas por mecanismos naturais.

 

Nota: Além dos efeitos proteicos acima mencionados, existe também a possibilidade de que o RNA transcrito a partir do gene ATXN3 com repetições anormais de CAG tenha efeitos tóxicos. As repetições expandidas de CAG podem levar à formação de estruturas secundárias anormais no RNA que seriam prejudiciais para a regulação do splicing (*) e, por consequência, poderiam interferir na expressão gênica e contribuir para a degeneração neuronal. No caso da SCA3 a evidência experimental de toxidade mediada por RNA ainda é considerada emergente e necessita de investigações adicionais para determinar a extensão do seu papel na patogênese da doença.

​​(*) O splicing é o processo pelo qual o RNA mensageiro recém-transcrito passa por remoção dos íntrons (segmentos não codificantes) e junção dos éxons (segmentos codificadores), formando o mRNA maduro que será traduzido em proteína.

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Notas adicionais sobre desordens PolyQ: (Adaptadas de "Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine diseases". Hayley S. McLoughlin et al, 2020) [8].

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1. Atualmente, são conhecidas nove desordens PolyQ, incluindo a Doença de Huntington (HD), a Atrofia Dentato-Rubro-Palido-Luisiana (DRPLA), a Atrofia Muscular Bulboespinhal (SBMA), e seis tipos diferentes de ataxias espinocerebelares (SCAs), incluindo a SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 e SCA17. Todas estas doenças decorrem de repetições CAG expandidas nas regiões codificantes de seus respectivos genes, e compartilham outras características comuns. Por exemplo, todas as doenças PolyQ têm herança autossômica dominante (com exceção da SBMA, que é relacionada ao X), afetam principalmente o SNC (Sistema Nervoso Central), embora nervos periféricos e músculos também possam ser afetados, e têm evolução progressiva ao longo de anos. Além disso, em todas as doenças PolyQ existe uma correlação inversa entre o tamanho da mutação (quantidade de repetições CAG) e a idade de início de surgimento (onset) dos sintomas e sua severidade, podendo ocorrer o fenômeno da antecipação como já mencionado. 

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2. Nas doenças PolyQ as proteínas mal formadas com excesso de glutaminas (repetições CAG) tentem a se aglomerar formando agregados principalmente nos núcleos dos neurônios, embora também possam ocorrer agregados no citosol (citoplasma) e mesmo agregados distais em axônios. O significado destes aglomerados de proteínas no núcleo das células ainda não é totalmente claro, mas há uma hipótese de que inicialmente este processo seria benéfico (neuroprotetivo), mas com o tempo se torna tóxico (patogênico) para as células nervosas, causando o sequestro de proteínas essenciais para as funções celulares como fatores de transcrição, além de danos nas mitocôndrias, no sistema chaperone (conjunto de proteínas que auxiliam no correto dobramento de outras proteínas), e também no sistema UPS (Ubiquitina Proteassoma) que regula a degradação de proteínas indesejadas ou danificadas, além de prejudicar o processo de autofagia que é parte do mecanismo de "controle de qualidade" de proteínas em nível celular. O reparo de DNA danificado no núcleo das células também pode ser impactado. Todos estes problemas afetam o funcionamento normal dos neurônios, e podem causar a sua morte (perda neuronal). 

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3. Além dos neurônios outros tipos de células como as células gliais (astrócitos, microglia e oligodendrócitos) podem desempenhar um papel importante na patogênese das ataxias espinocerebelares e outras doenças PolyQ. Por exemplo, já se sabe que células gliais (glia de Berman) desempenham um papel relevante no processo degenerativo que ocorre na ataxia SCA7, e as mudanças já observadas em células gliais em modelos animais na ataxia SCA1 e na Doença de Huntington bem pode ser uma característica comum em outras doenças PolyQ.

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Diagnóstico - O diagnóstico da SCA3 pode ser confirmado com teste genético molecular (exame de DNA) para detectar "Expansões CAG anormais no gene ATXN3", sendo recomendado sobretudo se já houver alguém na família com diagnóstico fechado (histórico familiar positivo para SCA3). Antes da solicitação de testes genéticos, o neurologista tipicamente faz exames clínicos neurológicos para análise de sintomas, reflexos, anormalidades oculares, avaliação de histórico familiar etc. e é normal que solicite exames de imagem para verificar se há atrofia cerebelar e da ponte por exemplo.

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Nota: Embora o diagnóstico por teste genético possa ser difícil, ele é importante pois permite melhor aconselhamento genético para os familiares (risco de transmissão da mutação para futuras gerações na família), um melhor manejo da doença, que estará bem determinada, e também possibilita a participação do paciente em ensaios clínicos para novos medicamentos para ataxias específicas.