top of page
ATAXIA:
SCA2 (Ataxia espinocerebelar tipo 2)

GENES RELACIONADOS: 

ATXN2

TIPO DE MUTAÇÃO:

ATXN2 -> Mutação por expansão CAG

FONTE:

NAF SCA2​ Fact Sheet  e outras fontes indicadas

LOCALIZAÇÃO:

Gene localizado no cromossoma 12 (12q24.12)

ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:

15/07/2023 por Márcio Galvão

Ficha SCA2

1. SOBRE A SCA2

A ataxia espinocerebelar tipo 2 (Spinocerebellar Ataxia type 2 - SCA2) é um tipo específico de ataxia entre um grupo de doenças hereditárias do sistema nervoso central. Na SCA2, defeitos genéticos causam problemas em fibras nervosas específicas que transportam mensagens do e para o cérebro, resultando em degeneração do cerebelo (o centro de coordenação motora do cérebro). 

 

A SCA2 é um dos 50 tipos de ataxia espinocerebelares cujos genes já foram mapeados. É causada por mutações no gene ATXN2, localizado no cromossoma 12 que foi identificado em 1996. Estas mutações causam repetições de nucleotídeos CAG expandidas. Isso faz com que a proteína codificada pelo gene seja malformada, contendo uma região com expansão de poliglutaminas CAG (PolyQ). Ver 7. Informações Adicionais. 

A SCA2 (assim como a SCA3 e outras ataxias espinocerebelares) é uma doença neurodegenerativa multissistêmica, que afeta diferentes sistemas do SNC (Sistema Nervoso Central), podendo causar atrofias (redução volumétrica) sobretudo no cerebelo, mas também outras áreas do SNC como o tronco encefálico (Brainstem), a ponte (Pons) e o mesencéfalo.

2. SINTOMAS TÍPICOS

A SCA2 é bem semelhante à SCA1 e a SCA3 no sentido de que o primeiro sintoma é usualmente a ataxia - má coordenação das mãos e problemas com o equilíbrio ao andar (a palavra "ataxia" significa "falta de coordenação"). Entretanto, além da ataxia, os sintomas iniciais da SCA2 frequentemente incluem a neuropatia (perda de sensações e reflexos) e movimentos oculares muito lentos. Em algumas pessoas com SCA2, câimbras musculares e tremores também podem aparecer no início da doença. Na medida em que a SCA2 progride ao longo de vários anos, a dificuldade de engolir (disfagia) e a fala arrastada (disartria) são comuns, Outros sintomas podem incluir espasticidade, fraqueza, ou problemas de memória. A SCA2 também pode causar uma forma de doença de Parkinson. 

Sobre os sintomas típicos da SCA2, a Dra. Giulia Corelli compartilhou em um webinar da NAF as seguintes informações:

  • Início do aparecimento dos sintomas tipicamente na meia idade, mas os sintomas podem surgir também na infância ou adolescência (antecipação).

  • Em função da variação na quantidade de repetições CAG herdadas, existe variabilidade fenotípica grande entre diferentes pacientes, e mesmo dentro de uma mesma família (isto significa que os sintomas que vão surgir e a sua severidade podem variar bastante de paciente para paciente, mesmo entre irmãos que tenham a doença).

  • A evolução dos sintomas é progressiva, podendo afetar a autonomia na realização das atividades do dia a dia.

  • A progressão típica medida na escala SARA (que vai de 0 até 40 pontos) é de acréscimo de 1,5 pontos a cada ano de progressão da doença.


Sintomas que podem ocorrer na SCA2:

  • Ataxia cerebelar (desequilíbrio, dificuldades ao andar, má coordenação dos membros inferiores e superiores, de movimentos finos, coordenação de movimentos oculares etc.)

  • Diplopia (visão dupla) e outros problemas nos movimentos oculares como nistagmo, sacadas lentas (movimentos lentos dos olhos etc.

  • Dores neuropáticas.

  • Parkinsionismo, posturas anormais, distonia, mioclonia, movimentos involuntários. 

  • Sintomas urinários, constipação.

  • Desordens do sono, síndrome das pernas inquietas (restless leg syndrome).

  • Fadiga, sono diário excessivo.

  • Problemas cognitivos em estágios mais avançados da doença.
    Sintomas psiquiátricos (ex. depressão).

  • Disartria causada por ataxia.

  • Disfagia

  • Câimbras, espasticidade

  • Rigidez muscular

Patologia e aspectos clínicos 

Para uma relação mais técnica dos sintomas e aspectos clínicos usuais da SCA2 e informações de patologia (quais partes do sistema nervoso central são geralmente afetadas, e quais danos ou disfunções são verificados em nível celular), ver seções Clinical Features e Pathology respectivamente em Neuromuscular -> SCA2

3. A IDADE DOS SINTOMAS

O surgimento dos sintomas (onset) ocorre normalmente na dade adulta, entre os 30 e 40 anos em média, mas podem surgir na infância ou mesmo em idades avançadas.

Nota - O portal Neuromuscular indica a faixa entre 6 e 71 anos de idade, com 40% dos casos ocorrendo antes dos 25 anos. Quando os sintomas surgem antes dos 20 anos, a progressão da doença pode ser mais rápida, e os sintomas podem incluir coréia e demência. Os tipos de sintomas experimentados e sua severidade podem variar de pessoa para pessoa, mesmo dentro de uma mesma família.

4. PODE OCORRER ANTECIPAÇÃO?

Sim.  A antecipação em famílias pode chegar a 20 anos (média).

Nota - quanto maior o número de repetições CAG (ver 5. Herança), mais cedo é o aparecimento dos sintomas (onset), que quando surgem na infância tendem a incluir contrações musculares involuntárias por diferentes causas (mioclinia, distonia e mioquimia). A progressão da doença também é mais rápida.

Fonte: Neuromuscular -> SCA2

5. HERANÇA

A SCA2 é uma doença autossômica dominante. Isto significa que indivíduos de ambos os sexos têm a mesma probabilidade de herdar o gene e se tornarem portadores da mutação. Um filho de uma pessoa com SCA2 tem uma probabilidade de 50% de herdar o gene alterado (considerando que apenas um dos pais é portador da mutação).

​Observar que "herdar o gene alterado e ser portador da mutação genética" não é a mesma coisa que "vai desenvolver a doença". É possível que uma pessoa herde uma variante patogênica de um gene e não desenvolva a doença (não apresente sintomas), pois pode herdar uma mutação em uma faixa intermediária que tenha baixa penetrância, mas em geral, acima de uma certa faixa que é considerada patológica (alta penetrância), os filhos que herdam um gene dominante vão desenvolver a doença, que em certos casos poderá apresentar sintomas mais cedo e ser mais severa do que nos pais, progredindo mais rapidamente (ver 4. Antecipação).  

Faixas de expansão CAG para a SCA2

Todas as pessoas têm uma certa quantidade de repetições CAG no gene ATXN2. Cada pessoa tem duas cópias do gene ATXN2, uma herdada da mãe, e outra do pai. Um alelo pode ter por exemplo 14 repetições CAG, o que é normal e não provoca doença, enquanto o outro alelo (a outra cópia do mesmo gene) pode ter por exemplo, 72 repetições - e neste caso a pessoa vai desenvolver a doença mais cedo ou mais tarde.

Os limites de repetições CAG para dignóstico genético da SCA2 são indicados abaixo:

  • Faixa Normal (não desenvolve a doença): De 14 até 30 repetições

  • Faixa Intermediária: 31 ou 32 repetições

  • Faixa que causa a doença: De modo geral, de 33 até 77 repetições.

Fonte: Neuromuscular -> SCA2 

 

Nota: A Dra. Giulia Coarelli informou em um webinar dados ligeiramentes diferentes dos apresentados acima, onde a faixa normal é de menos que 32 repetições CAG. Pessoas nesta faixa não desenvolvem a doença. Já a faixa de 32 repetições ou mais é patológica, ou seja, pessoas nesta faixa vão apresentar sintomas da SCA2 em algum momento da vida. O valor mais usual de repetições observados em pacientes com SCA2 (sintomáticos) é de 37 repetições. A quantidade de repetições CAA também é importante no caso da SCA2, pois pode alterar os sintomas da doença (ex. sintomas de Parkinsionismo).

Figura 1 (fonte: NAF Webinar with Dr. Corelli, https://youtu.be/Iek9VC9OL0o)

Nota - "Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai).  "Dominante" significa que apenas uma cópia do gene responsável (um alelo) herdada do pai ou da mãe é suficiente para transmitir uma característica física (como a cor dos olhos), ou uma doença genética (como as ataxia hereditárias) de uma geração (pais) para a seguinte (filhos). "Mutação" é um termo antigo que ainda é utilizado para indicar uma "variante patogênica" de um gene (isto é, uma variação que pode causar o aparecimento de doenças genéticas.

Fonte: GARD (Genetic and Rare Diseases Information Center) 

Mutação dinâmica - Como ocorre em várias outras ataxias hereditárias, a quantidade de repetições CAG pode se alterar durante a transmissão de pais para filhos, sendo que no caso da SCA2 uma propensão para um aumento da expansão. Por exemplo na figura abaixo o pai (ou a mãe) tinha 33 repetições CAG (logo acima do limite normal de 32 repetições. Um filho herdou o alelo com mutação mas já com 35 repetições CAG, e um dos filhos deste filho herdou também o gene com mutação, mas já com 50 repetições CAG (Figura 2 - fonte: NAF Webinar with Dr. Corelli, https://youtu.be/Iek9VC9OL0o)

Antecipação - A quantidade de repetições CAG é importante pois existe correlação estatística entre a quantidade de repetições CAG e a idade de surgimento dos sintomas (age of onset), e também com a severidade da doença. Quanto maios a quantidade de repetições, mais cedo os sintomas tendem a se manifestar, e com maior severidade. Este fenômeno se chama "antecipação" - ver Item 4) e pode ocorrer na SCA2, especialmente quando a transmissão é paternal (alelo mutante herdado do pai). Ou seja, por causa da antecipação na SCA2, é possível que os filhos apresentem sintomas antes do pai ou mãe que também tem a doença. No exemplo da figura 2, o filho com 50 repetições CAG poderá apresentar os sintomas da SCA2 na infância, ou antes dos 20 anos, talvez enquanto seu pai (ou mãe) que também é portador da mutação com 35 repetições apresente sintomas,

6. PREVALÊNCIA

A SCA2 parece ser duas vezes mais comum que a SCA1, que tem prevalência de 1 ou 2 casos em 100,000 pessoas. Este número pode variar bastante em função do local (país), etnia e outros fatores. Em geral, cerca de 13 % das ataxias espinocerebelares dominantes são do tipo SCA2. 

As seguintes informações sobre a prevalência da SCA2 estão disponíveis (ver Fonte):

  • Ataxia relativamente comum (de 13% até 18% dos casos)

  • Segunda ataxia tipo PolyQ mais comum depois da SCA3

  • Mais comum nos Estados Unidos, Espanha, Índia, México, África do Sul , Itália e Cuba.

  • Pouco comum no Brasil, Finlândia e Japão

Fonte: Neuromuscular -> SCA2

7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS

A ataxia SCA2 é uma das "doenças poliglutamínicas" (PolyQ). Ocorre quando o alelo (cópia) do gene ATXN2 herdado de um dos pais contém uma mutação com uma quantidade anormal de repetições de trinucleotídios CAG (Citosina, Adenina, Guanina), que codificam o aminoácido glutamina (Q) na proteína criada pelo gene.  Assim, as proteínas codificadas são mal formadas.

No nível molecular, a proteína mal-formada  que é codificada pelo gene mutante tem uma conformação anormal e tende a se acumular e formar agregados nas células nervosas (neurônios). A agregação ocorre especialmente no núcleo e tem efeitos tóxicos, podendo causar disfunções nas interações da célula com outras proteínas, a perda da integridade do núcleo, danos ao DNA, disfunções mitocondriais (causando problemas bioenergéticos relacionados com a geração de energia pelas mitocôndrias), problemas de transcrição e outras alterações e disfunções que podem contribuir para a morte do neurônio (perda neuronal), e a consequente patogênese da doença (sintomas).

 

A natureza tem mecanismos de proteção para fazer uma "faxina" nas células e quebrar proteínas "problemáticas" ou "desnecessárias" que sejam encontradas. Porém, por algum motivo, estes mecanismos não funcionam bem com estes agregados de poliglutamina, que são insolúveis pelos métodos naturais, e assim as proteínas defeituosas se tornam tóxicas e podem causar disfunções em processos celulares vitais como a autofagia, o transporte axonal e a proteostase, causando degeneração e morte dos neurônios do cerebelo (e de outras células do sistema nervoso), e em função desta perda neuronal surgem os sintomas da ataxia.

Diagnóstico - O diagnóstico da SCA2 pode ser feito com teste genético molecular (exame de DNA) para detectar "Expansões CAG anormais e interrupções CAA no gene ATXN2", sobretudo se já houver alguém na família com diagnóstico fechado (histórico familiar positivo para SCA2). Antes da solicitação de testes genéticos, o neurologista tipicamente faz exames clínicos neurológicos para análise de sintomas, reflexos, anormalidades oculares, avaliação de histórico familiar etc. e é normal que solicite exames de imagem para verificar se há atrofia cerebelar e da ponte por exemplo. Nota: Embora o diagnóstico por teste genético possa ser difícil, demorado e caro, ele é importante, pois permite um melhor aconselhamento genético para os familiares, um melhor manejo da doença, que estará bem determinada, e também possibilita a participação do paciente em ensaios clínicos para medicamentos para ataxias específicas.

8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTA ATAXIA

9. TRATAMENTOS

A ataxia SCA2 ainda não tem cura, mas é possível tratar seus sintomas. A lista seguinte é apenas uma referência. Todos os medicamentos têm efeitos colaterais e devem ser prescritos por médicos para que sejam ajustados para as necessidades específicas de cada paciente.

  • Para dores neuropáticas: Pregabalin, gabapentin, carbamazepine e duloxetine.

  • Para Parkinsionismo: Levodopa e medicações agonistas de dopamina.

  • Para distonia: Benzodiapines, trihexyphenidyl, biperiden e injeções de toxina butolínica intramuscular (botox).

  • Para câimbras e espasticidade: Baclofen, benzodiapines e botox.

  • Para distúrbios de sono: Benzodiapines, zolpidem, melatonin, trazodone, mirtazapine.

  • Para síndrome das pernas inquietas: Benzodiapines, pramipexole.

  • Para distúrbios urinários: Drogas anticolinérgicas, bloqueadores alfa-1, receptores agonistas adrenergéticos beta3, cateterização urinária (para reduzir o risco de infeções urinárias).

  • Para convulsões e mioclonia: Drogas antiepiléticas, benzodiapines.

  • Para depressão: Medicamentos andidepressivos SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors).

Além de medicamentos, há terapias e outras medidas que podem ajudar no manejo da SCA2:

  • Fisioterapia neurofuncional, exercícios (sobretudo bicicleta ergométrica) e outras atividades físicas regulares (Yoga, Pilates, hidroginástica etc.) são recomendados (dentro das possibilidades de cada um).​​

  • Para reduzir o risco de quedas em função das dificuldades de equilíbrio ao caminhar pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença. 

  • Fisioterapia ocupacional e algumas adaptações em casa e nos hábitos diários podem ajudar (ex. instalar barras de apoio nos corredores e banheiros, cadeira para banho, luzes para iluminação noturna, reposicionar os móveis para facilitar a mobilidade, remover tapetes para não tropeçar, utilizar copos com tampa e canudo, calçados com sola antiderrapante e fáceis de calçar etc.). 

  • Descansar sempre que necessário, e é importante ter um sono noturno de boa qualidade. No caso de dificuldades para dormir, consultar o médico, pois há medicamentos que podem ajudar (por exemplo, óleo de Canabidiol).

  • Manter uma alimentação saudável e com boa hidratação.

  • Suplementos e vitaminas podem ser recomendados (consultar o médico para avaliar a necessidade - não consumir vitaminas e suplementos sem supervisão médica).

  • Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade. 

  • No caso de tremores, consultar o neurologista para avaliar a medicação mais adequada.

  • No caso de espasticidade, consultar o neurologista para avaliar a medicação mais adequada (ex. Baclofeno).

  • Para a disartria, se tal sintoma se manifestar, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia). Dependendo do estágio pode-se avaliar o uso de dispositivos de assistência para a comunicação (disponíveis para smartphone, computador, iPad etc.). 

  • Para a disfagia, caso ocorra em estágios mais avançados da doença, também se recomenda consulta ao fonoaudiologista - há exercícios que podem ajudar na deglutição, reduzindo o risco de engasgos que possam causar pneumonia aspiratória. 

  • Evitar (tanto quanto possível) o estresse, que em geral piora os sintomas da ataxia.

  • Se necessário, há medicações para o manejo da ansiedade e da depressão. Procurar o médico para avaliar as alternativas mais adequadas.

 

Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.

10. REFERÊNCIAS (para saber mais sobre SCA2...)

Artigo:

Autor/site:

Idioma:

Data:

Anotações pessoais de Márcio Galvão do webinar da NAF com Dra. Giulia Coarelli

Inglês

Julho 2023

Artigo:

Autor/site:

Idioma:

Data:

GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center

Inglês

Last Updated: February 2023

Artigo:

Autor/site:

Idioma:

Data:

Antonella Antenora et al

Inglês

2017 Aug 10

Vídeos

Vídeo:

Autor/site:

NAF (National Ataxia Foundation) - Dr. Sokol Todi

Idioma:

Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para português.

Data:

July 26, 2023

Vídeo:

Autor/site:

NAF (National Ataxia Foundation) - Dr. Giulia Coarelli 

Idioma:

Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para português.

Data:

July 11th, 2023

bottom of page