Ataxia:
SCA2 (Ataxia Espinocerebelar Tipo 2)
GENES RELACIONADOS:
ATXN2
TIPO DE MUTAÇÃO:
ATXN2 -> Mutação por expansão CAG
LOCALIZAÇÃO:
Cromossoma 12 (12q24.12)
HERANÇA:
Autossômica Dominante
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
21/03/2025 por Márcio Galvão
Conteúdo gerado com apoio de IA Generativa, revisado pelo autor.
Ficha SCA2
1. SOBRE A SCA2
A Ataxia Espinocerebelar Tipo 2 (SCA2) pertence a um grupo de doenças hereditárias que acometem o sistema nervoso central (SNC). Na SCA2, mutações genéticas ocasionam disfunções em fibras nervosas responsáveis pela condução de sinais entre o cérebro e outras regiões do SNC, culminando na degeneração progressiva do cerebelo – a principal estrutura envolvida na coordenação motora [1]. Embora a atrofia seja mais pronunciada no cerebelo – estrutura essencial para a coordenação motora – outras áreas, como o tronco encefálico, a ponte e o mesencéfalo, também podem ser comprometidas.
A SCA2 é um dos 50 tipos de ataxias espinocerebelares para os quais os genes associados já foram mapeados. É causada por mutações no gene ATXN2, localizado no cromossomo 12, identificado em 1996. O gene ATXN2 sintetiza a proteína ataxina-2, a qual desempenha papéis importantes na regulação do processamento de RNA e na resposta a estresses celulares.
Quando ocorre uma mutação no gene ATXN2, a proteína ataxina-2 resultante tem sua estrutura alterada, contendo uma cadeia alongada de glutaminas (CAG). Estas proteínas mal formadas tendem a se acumular no núcleo das células, formando agregados tóxicos que levam à disfunção e morte de células nervosas. A perda neuronal cumulativa resulta em atrofia cerebelar e assim surgem sintomas típicos da SCA2. A SCA2 é portanto uma das doenças de poliglutaminas (PolyQ). Ver 7. Informações Adicionais. Figura 1: Diagrama gerado pelo autor com apoio de Inteligência Artificial.
2. SINTOMAS TÍPICOS
Os tipos de sintomas experimentados na ataxia SCA2 e sua severidade podem variar de pessoa para pessoa, mesmo dentro de uma mesma família. De modo geral, a SCA2 é bem semelhante à SCA1 e a SCA3 no sentido de que o primeiro sintoma é usualmente a ataxia - má coordenação das mãos e problemas com o equilíbrio ao andar. Além da ataxia, os sintomas iniciais da SCA2 frequentemente incluem a neuropatia (perda de sensações e reflexos) e movimentos oculares muito lentos. Em algumas pessoas com SCA2, câimbras musculares e tremores também podem aparecer já no início da doença.
Na medida em que a SCA2 progride ao longo de vários anos, a dificuldade de engolir (disfagia) e a fala arrastada (disartria) são comuns, Outros sintomas podem incluir espasticidade, fraqueza, ou problemas de memória. A SCA2 também pode causar uma forma de doença de Parkinson.
Sintomas que podem ocorrer na SCA2:
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Ataxia cerebelar (desequilíbrio, dificuldades ao andar, má coordenação dos membros inferiores e superiores, de movimentos finos, coordenação de movimentos oculares etc.)
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Diplopia (visão dupla) e outros problemas nos movimentos oculares como nistagmo, sacadas lentas (redução da velocidade dos movimentos oculares), etc.
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Dores neuropáticas.
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Parkinsionismo, posturas anormais, distonia, mioclonia, movimentos involuntários.
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Sintomas urinários, constipação (refletem o comprometimento autonômico, que pode ocorrer em alguns pacientes).
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Desordens do sono, síndrome das pernas inquietas (restless leg syndrome).
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Fadiga, sono diário excessivo.
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Problemas cognitivos em estágios mais avançados da doença.
Sintomas psiquiátricos (ex. depressão). -
Disartria causada por ataxia.
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Disfagia
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Câimbras, espasticidade
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Rigidez muscular
Sobre os sintomas típicos da SCA2, a Dra. Giulia Corelli compartilhou em um webinar da NAF [4] as seguintes informações:
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Início do aparecimento dos sintomas tipicamente na meia idade, mas os sintomas podem surgir também na infância ou adolescência (antecipação).
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Em função da variação na quantidade de repetições CAG herdadas, existe variabilidade fenotípica grande entre diferentes pacientes, e mesmo dentro de uma mesma família (isto significa que os sintomas que vão surgir e a sua severidade podem variar bastante de paciente para paciente, mesmo entre irmãos que tenham a doença).
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A evolução dos sintomas é progressiva, podendo afetar a autonomia na realização das atividades do dia a dia.
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A progressão típica medida na escala SARA (que vai de 0 até 40 pontos) é de acréscimo de 1,5 pontos a cada ano de progressão da doença.
Patologia e aspectos clínicos
Para uma relação mais técnica dos sintomas e aspectos clínicos usuais da SCA2 e informações de patologia (quais partes do sistema nervoso central são geralmente afetadas, e quais danos ou disfunções são verificados em nível celular), ver seções Clinical Features e Pathology respectivamente em Neuromuscular -> SCA2 [3].
3. IDADE DOS SINTOMAS
O surgimento dos sintomas (onset) ocorre normalmente na dade adulta, entre os 30 e 40 anos em média, mas podem surgir na infância ou mesmo em idades avançadas. O portal Neuromuscular [3] indica a faixa entre 6 e 71 anos de idade, com 40% dos casos ocorrendo antes dos 25 anos. Quando os sintomas surgem antes dos 20 anos, a progressão da doença pode ser mais rápida, e os sintomas podem incluir coreia e demência.
4. ANTECIPAÇÃO
A antecipação na manifestação dos sintomas pode ocorrer na SCA2, e, em algumas famílias, pode resultar em uma redução média de até 20 anos na idade de início da doença. Quando os sintomas surgem na infância, o quadro clínico tende a incluir contrações musculares involuntárias de diferentes etiologias, como mioclonia, distonia e mioquimia. Além disso, a progressão da doença é geralmente mais rápida nesses casos [3].
Nota: De maneira geral, um maior número de repetições CAG na mutação genética está associado a um início mais precoce dos sintomas (ver seção 5 – Herança) e possivelmente a uma maior gravidade do quadro clínico. No entanto, essa relação é baseada em médias populacionais e não se aplica de forma absoluta a todos os indivíduos. Outros fatores além da quantidade de repetições CAG podem influenciar a idade de início, a gravidade e a velocidade de progressão da doença. Entre esses fatores, destacam-se aspectos genéticos (como a presença de variantes protetoras) e fatores ambientais, incluindo qualidade de vida, nível de estresse e hábitos alimentares.
5. HERANÇA
A SCA2 é uma doença com herança autossômica dominante. Isto significa que indivíduos de ambos os sexos têm a mesma probabilidade de herdar uma cópia (alelo) do gene com mutação e se tornarem portadores da mutação. Um filho de uma pessoa com SCA2 tem uma probabilidade de 50% de herdar uma cópia do gene alterado (considerando que apenas um dos pais é portador da mutação, ou seja, a mãe ou o pai biológico).
Observe que é possível que uma pessoa herde uma variante de um gene e não desenvolva a doença (não apresente sintomas), pois pode herdar uma mutação pequena em uma faixa intermediária que tenha baixa penetrância, Porém, quando a mutação herdada está em uma faixa considerada patológica (alta penetrância), a doença vai se manifestar em algum momento da vida.
Faixas de expansão CAG para a SCA2
Todas as pessoas têm uma certa quantidade de repetições CAG no gene ATXN2. A patogenicidade está diretamente relacionada ao número de repetições CAG, com fenótipos variando conforme a faixa de expansão. Cada pessoa tem duas cópias do gene ATXN2, uma herdada da mãe, e outra do pai. Um alelo pode ter por exemplo 14 repetições CAG, o que é normal e não provoca doença, enquanto o outro alelo (a outra cópia do mesmo gene) pode ter por exemplo, 39 repetições - e neste caso a pessoa vai desenvolver a doença mais cedo ou mais tarde.
Os limites de repetições CAG para dignóstico genético da SCA2 são indicados abaixo. Observar que há pequenas divergências nas faixas entre fontes diferentes.
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Faixa Normal (não desenvolve a doença): Até 31 repetições CAG [4, 8]).
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Faixa Intermediária: 32 ou 33 repetições CAG. Outras fontes citam 33 e 34 repetições CAG como a faixa de penetrância reduzida [8]. Nessa faixa, os sintomas podem não se manifestar ou surgir tardiamente (após os 60 anos).
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Faixa que causa a SCA2: De modo geral, 34 ou mais repetições CAG. Algumas fontes indicam que a penetrância total da SCA2 sintomática com inicio precoce (20 a 40 anos) ocorre com 37 ou mais repetições [8]). Ver Notas 2 e 3.
Notas:
1. Alelos com 27–33 repetições CAG estão associados a maior risco de ELA (Esclerose Lateral Amiotrófica), com pico de risco em 31–32 repetições, de acordo com Ross et al. (2020). Nature Genetics.
2. Há casos relatados de indivíduos com 34 repetições que permanecem assintomáticos até idades avançadas [8], sugerindo influência de fatores epigenéticos ou modificadores genéticos.
3. Alelos com ≥ 37 repetições apresentam penetrância completa, enquanto 34–36 repetições têm risco de 70–90%, dependendo da idade.
4. Interrupções por tripletos CAA na sequência CAG (ex.: CAG-CAA-CAG) reduzem a instabilidade somática da expansão e modulam o fenótipo (ex.: parkinsonismo em vez de ataxia clássica), conforme Candelise et al. (2022). Brain.
Nota: "Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). "Dominante" significa que apenas uma cópia do gene responsável (um alelo) herdada do pai ou da mãe é suficiente para transmitir uma característica física (como a presença de covinhas nas bochechas), ou uma doença genética (como as ataxia hereditárias) de uma geração (pais) para a seguinte (filhos).
Figura 2 - Fonte: MedlinePlus, U.S. National Library of Medicine.
Mutação dinâmica - Como ocorre em várias outras ataxias hereditárias, a quantidade de repetições CAG pode se alterar durante a transmissão de pais para filhos, sendo que no caso da SCA2 uma propensão para um aumento da expansão. Por exemplo na figura abaixo o pai (ou a mãe) tinha 33 repetições CAG (logo acima do limite normal de 32 repetições. Um filho herdou o alelo com mutação mas já com 35 repetições CAG, e um dos filhos deste filho herdou também o gene com mutação, mas já com 50 repetições CAG.
Figura 3 crédito - [4] (NAF Webinar with Dr. Corelli, https://youtu.be/Iek9VC9OL0o)
Antecipação - A quantidade de repetições CAG é importante pois existe correlação estatística entre a quantidade de repetições CAG e a idade de surgimento dos sintomas (age of onset), e também com a severidade da doença. Quanto maior a quantidade de repetições, mais cedo os sintomas tendem a se manifestar, e com maior severidade. Este fenômeno se chama "Antecipação" - ver Seção 4) e pode ocorrer na SCA2, especialmente quando a transmissão é paternal (alelo mutante herdado do pai). Ou seja, por causa da antecipação na SCA2, é possível que os filhos apresentem sintomas antes do pai ou mãe que também tem a doença. No exemplo da Figura 3 acima, o filho com 50 repetições CAG poderá apresentar os sintomas da SCA2 na infância, ou antes dos 20 anos, talvez enquanto seu pai (ou mãe) que também é portador da mutação com 35 repetições talvez ainda não apresente sintomas,
6. PREVALÊNCIA
A SCA2 tem prevalência global média estimada de 1–5 casos por 100.000, mas a prevalência varia drasticamente entre populações. Em Cuba, por exemplo, a SCA2 representa 80% das ataxias dominantes, enquanto na Finlândia é rara (Lancet Neurology, 2022). Estudos de coorte multicêntricos (ex.: EUROSCA, 2021) mostram que a SCA2 corresponde a 10–18% das ataxias autossômicas dominantes, com variações geográficas significativas.
Países com Alta Prevalência da SCA2:
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Cuba: 40–60 casos por 100.000 (efeito fundador) [Movement Disorders, 2021].
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Índia (Bengala Ocidental): 28% das ataxias dominantes [Journal of Movement Disorders, 2022].
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México: 15–20% das SCAs (Gaceta Médica de México, 2023).
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Espanha e Itália: 10–15% das SCAs (dados do registro EUROSCA).
Países com Baixa Prevalência:
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Japão: < 5% das SCAs (predomínio de SCA6 e SCA31) [Cerebellum, 2023].
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Brasil: 5–8% das SCAs (SCA3 corresponde a 60% dos casos) [Arquivos de Neuro-Psiquiatria, 2022].
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Finlândia: < 2% (predomínio de SCA8) [Neurogenetics, 2021].
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
A ataxia SCA2 é uma das "doenças poliglutamínicas" (PolyQ). Ocorre quando o alelo (cópia) do gene ATXN2 herdado de um dos pais contém uma mutação com uma quantidade anormal de repetições de trinucleotídios CAG (Citosina, Adenina, Guanina), que codificam o aminoácido glutamina (Q) na proteína criada pelo gene. Isso faz com que a proteína codificada pelo gene mutante tenha uma conformação anormal, com uma repetição excessiva de glutaminas. Esta proteína anormal tem a tendência de se acumular e formar agregados especialmente nos núcleos nas células nervosas (neurônios).
A natureza tem mecanismos de proteção para fazer uma "faxina" nas células e quebrar proteínas "problemáticas" ou "desnecessárias" que sejam encontradas. Porém, por algum motivo, estes mecanismos não funcionam bem com estes agregados de poliglutamina, que são insolúveis pelos métodos naturais. Assim, as proteínas defeituosas se tornam tóxicas e podem causar disfunções em processos celulares vitais como a autofagia, a transcrição de DNA, o transporte axonal e a homeostase de proteínas, causando a degeneração e a morte dos neurônios do cerebelo (e de outras células do sistema nervoso). Em função desta perda neuronal surgem os sintomas da ataxia.
Notas adicionais sobre desordens PolyQ: (Adaptadas de "Pathogenesis of SCA3 and implications for other polyglutamine diseases". Hayley S. McLoughlin et al, 2020).
1. Atualmente, são conhecidas nove desordens PolyQ, incluindo a Doença de Huntington (HD), a Atrofia Dentato-Rubro-Palido-Luisiana (DRPLA), a Atrofia Muscular Bulboespinhal (SBMA), e seis tipos diferentes de ataxias espinocerebelares (SCAs), incluindo a SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 e SCA17. Todas estas doenças decorrem de repetições CAG expandidas nas regiões codificantes de seus respectivos genes, e compartilham outras características comuns. Por exemplo, todas as doenças PolyQ têm herança autossômica dominante (com exceção da SBMA, que é relacionada ao X), afetam principalmente o SNC (Sistema Nervoso Central), embora nervos periféricos e músculos também possam ser afetados, e têm evolução progressiva ao longo de anos. Além disso, em todas as doenças PolyQ existe uma correlação inversa entre o tamanho da mutação (quantidade de repetições CAG) e a idade de início de surgimento (onset) dos sintomas e sua severidade, podendo ocorrer o fenômeno da antecipação como já mencionado.
2. Nas doenças PolyQ as proteínas mal formadas com excesso de glutaminas (repetições CAG) tentem a se aglomerar formando agregados principalmente nos núcleos dos neurônios, embora também possam ocorrer agregados no citosol (citoplasma) e mesmo agregados distais em axônios. O significado destes aglomerados de proteínas no núcleo das células ainda não é totalmente claro, mas há uma hipótese de que inicialmente este processo seria benéfico (neuroprotetivo), mas com o tempo se torna tóxico (patogênico) para as células nervosas, causando o sequestro de proteínas essenciais para as funções celulares como fatores de transcrição, além de danos nas mitocôndrias, no sistema chaperone (conjunto de proteínas que auxiliam no correto dobramento de outras proteínas), e também no sistema UPS (Ubiquitina Proteassoma) que regula a degradação de proteínas indesejadas ou danificadas, além de prejudicar o processo de autofagia que é parte do mecanismo de "controle de qualidade" de proteínas em nível celular. O reparo de DNA danificado no núcleo das células também pode ser impactado. Todos estes problemas afetam o funcionamento normal dos neurônios, e podem causar a sua morte (perda neuronal).
3. Além dos neurônios outros tipos de células como as células gliais (astrócitos, microglia e oligodendrócitos) podem desempenhar um papel importante na patogênese das ataxias espinocerebelares e outras doenças PolyQ. Por exemplo, já se sabe que células gliais (glia de Berman) desempenham um papel relevante no processo degenerativo que ocorre na ataxia SCA7, e as mudanças já observadas em células gliais em modelos animais na ataxia SCA1 e na Doença de Huntington bem pode ser uma característica comum em outras doenças PolyQ.
Diagnóstico - O diagnóstico da SCA2 pode ser feito com teste genético molecular (exame de DNA) para detectar "Expansões CAG anormais e interrupções CAA no gene ATXN2", sendo recomendado sobretudo se já houver alguém na família com diagnóstico fechado (histórico familiar positivo para SCA2). Antes da solicitação de testes genéticos, o neurologista tipicamente faz exames clínicos neurológicos para análise de sintomas, reflexos, anormalidades oculares, avaliação de histórico familiar etc. e é normal que solicite exames de imagem para verificar se há atrofia cerebelar por exemplo.
Nota: Embora o diagnóstico por teste genético possa ser difícil, demorado e caro, ele é importante, pois permite um melhor aconselhamento genético para os familiares (risco de transmissão da mutação para futuras gerações na família), um melhor manejo da doença, que estará bem determinada, e também possibilita a participação do paciente em ensaios clínicos para medicamentos para ataxias específicas.
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTA ATAXIA
Ver Pipeline de Tratamentos da NAF para a SCA2
Estudo ARO-ATXN2 da Arrowhead Pharmaceuticals - terapia genética projetada para silenciar a expressão da proteína tóxica ATXN2 no sistema nervoso central. A Fase 1 foi iniciada em 2025. O estudo está em andamento com pacientes recrutados no Canadá, Austrália e Nova Zelândia. Para mais informações, ver https://arrowheadpharma.com/pipeline/
Veja também o webinar da NAF "Research and Treatment Development for SCA2", Dr. Sokol Tody [7]
Sobre as terapias genéticas ASO
Saiba mais - Snapshot: O que é um oligonucleotídeo antisenso (ASO/AON)? NAF SCASource.
9. TRATAMENTOS
A ataxia SCA2 ainda não tem cura, mas é possível tratar sintomas visando melhor qualidade de vida e fornecer apoio contínuo ao paciente. É importante que os pacientes com SCA2 sejam acompanhados por um neurologista e uma equipe médica multidisciplinar e especializada, com a inclusão gradual de novos profissionais de saúde na medida em que seja necessário em função dos sintomas (geneticista, neuro oftalmologista, fisioterapeuta neurofuncional, fisioterapeuta ocupacional, fonoaudiólogo, nutricionista etc.),
Seguem algumas recomendações gerais para o manejo de sintomas na SCA2.
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Fisioterapia neurofuncional é altamente recomendada para indivíduos com ataxia.
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Exercícios físicos (sobretudo bicicleta ergométrica) e outras atividades físicas regulares (Yoga, Pilates, hidroginástica etc.) são recomendados (dentro das possibilidades de cada um).
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Para reduzir o risco de quedas em função das dificuldades de equilíbrio ao caminhar pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença.
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Fisioterapia ocupacional e algumas adaptações em casa e nos hábitos diários podem ajudar (ex. instalar barras de apoio nos corredores e banheiros, cadeira para banho, luzes para iluminação noturna, reposicionar os móveis para facilitar a mobilidade, remover tapetes para não tropeçar, utilizar copos com tampa e canudo, calçados com sola antiderrapante e fáceis de calçar etc.).
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Descansar sempre que necessário, e é importante ter um sono noturno de boa qualidade. No caso de dificuldades para dormir, consultar o médico, pois há medicamentos que podem ajudar (por exemplo, óleo de Canabidiol).
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Manter uma alimentação saudável e com boa hidratação.
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Suplementos e vitaminas podem ser recomendados (consultar o médico para avaliar a necessidade - não consumir vitaminas e suplementos sem supervisão médica).
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Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade.
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No caso de tremores, consultar o neurologista para avaliar a medicação mais adequada.
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No caso de espasticidade, consultar o neurologista para avaliar a medicação mais adequada (ex. Baclofeno).
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Para a disartria, se tal sintoma se manifestar, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia). Dependendo do estágio pode-se avaliar o uso de dispositivos de assistência para a comunicação (disponíveis para smartphone, computador, iPad etc.).
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Para a disfagia, caso ocorra em estágios mais avançados da doença, também se recomenda consulta ao fonoaudiologista - há exercícios que podem ajudar na deglutição, reduzindo o risco de engasgos que possam causar pneumonia aspiratória.
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Evitar (tanto quanto possível) o estresse, que em geral piora os sintomas da ataxia.
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Se necessário, há medicações para o manejo da ansiedade e da depressão. Procurar o médico para avaliar as alternativas mais adequadas.
Nota! Alguns pacientes com ataxias cerebelares diversas relatam benefícios e melhoria de sintomas de ataxia após sessões de neuromodulação ou estimulação cerebelar não invasiva, por exemplo, a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), ou estimulação magnética transcraniana (TMS) com fisioterapeutas certificados. Observar que embora já esteja sendo comercializada esta terapia ainda não foi aprovada pela FDA nos Estados Unidos (ou pela ANVISA no Brasil) para tratamento de ataxias (ou seja, trata-se de tratamento experimental e sem garantias).
Veja informações sobre medicamentos para sintomas de ataxia.
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS
As referências abaixo englobam fontes acadêmicas e de organizações especializadas que embasaram as informações desta ficha técnica, incluindo artigos revisados por pares, repositórios genéticos – OMIM, resumos de literatura – GeneReviews, e materiais informativos de fundações de ataxia. Para mais informações, consulte a lista de Referências do ataxia.info.
Ref #1
Fonte:
NAF (National Ataxia Foundation)
Copyright © National Ataxia Foundation
Idioma:
Inglês
Data:
NAF—01/2019
Ref #2
Fonte:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center.
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH).
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: January 2024
Ref #3
Fonte:
NEUROMUSCULAR DISEASE CENTER (Alan Pestronk, MD)
Washington University, St. Louis, MO - USA
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: Please see https://neuromuscular.wustl.edu/rev.htm
Ref #4
Fonte:
Presented by: Dr. Giulia Coarelli
YouTube - Copyright © National Ataxia Foundation (NAF)
Idioma:
Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para outros idiomas.
Data:
Jul 11, 2023
Ref #5
Fonte:
Antonella Antenora et al
Copyright © 2017 The Authors. Annals of Clinical and Translational Neurology. PubMed Central ® PMID: 28904990.
Idioma:
Inglês
Data:
Published online 2017 Aug 10
Ref #6
Fonte:
OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: alopez : 08/18/2023
Ref #7
Fonte:
Presented by: Dr. Sokol Todi
YouTube - Copyright © National Ataxia Foundation (NAF)
Idioma:
Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para outros idiomas.
Data:
Jul 27, 2023
Ref #8
Fonte:
Stefan M Pulst, MD.
Copyright © GeneReviews
Idioma:
Inglês.
Data:
Last Update: 02/2019