Ataxias Recessivas - SCAR9

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Ficha SCAR9

ATAXIA:
SCAR9 (Ataxia Espinocerebelar Autossômica Recessiva Tipo 9)

GENES RELACIONADOS:

ADCK3 (COQ8A)

TIPO DE MUTAÇÃO:

ADCK3 -> Variantes patogênicas

ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:

15/08/2023 por Márcio Galvão

FONTE:

GARD e outras fontes indicadas no texto

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LOCALIZAÇÃO:

Gene localizado no cromossoma 1 (1q42.13)

VERSÃO EM PDF

Ataxia Espinocerebelar Autossômica Recessiva Tipo 9

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1. SOBRE A SCAR9

Nesta ficha, a expressão "deficiência primária de coenzima Coq10" é utilizada para se referir à ataxia SCAR9 (nome alternativo: ARCA2 (Autosomal Recessive Cerebellar Ataxia Type 2), mas a mesma expressão pode fazer referência a um grupo de condições associadas com a redução dos níveis de Coq10 em tecidos ou células causadas por mutações (variantes patogênicas) em algum dos dez genes envolvidos na biossíntese da coenzima Coq10. Para uma revisão geral de todas as doenças que podem ser causadas por mutações genéticas que produzem redução dos níveis de Coq10, e seus variados sintomas, ver artigo "Primary Coenzyme Q10 Deficiency Overview" em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410087/

Nota: A coenzima CoQ10 também pode ser chamada em artigos de Ubiquinona, Ubidecarenona (Ubidecarenone), CoQ ou apenas Q10.

A ataxia SCAR9 (também conhecida como ARCA2) é uma desordem rara, com herança autossômica recessiva, causada por mutação no gene ADCK3, que codifica a proteína ADCK3 (aarF domain-containing kinase 3). O gene ADCK3 está envolvido na síntese de coenzima Q10 (Coq10). Assim, por conta de mutações no gene ADCK3 pode ocorrer a deficiência primária de coenzima Q10. Para melhor compreensão da relação entre o gene ADCK3, a coenzima Coq10 e os impactos que a mutação genética pode causar, apresentamos em seguida uma explicação (bastante simplificada) do processo de "respiração celular".

Respiração celular
A “respiração celular” é a terceira etapa (*) de um processo altamente complexo chamado "cadeia respiratória" onde as células produzem energia a partir da glicose na presença de oxigênio. Mais precisamente, este processo ocorre na membrana interna das mitocôndrias, organelas que existem nas células. Na etapa de "respiração celular", elétrons são removidos dos átomos de hidrogênio e são transportados ao longo da cadeia respiratória ("cadeia de transporte de elétrons"). Enquanto são transportados, os elétrons perdem energia. Esta energia permite a criação de ATP (adenosina trifosfato), que é a principal molécula que fornece a energia química necessária para viabilizar as reações que ocorrem nas células, e que são essenciais para a vida.

(*) A primeira etapa da "cadeia respiratória" é a glicólise, e a segunda é o Ciclo de Krebs.

Fonte: Research on ataxia with CoQ10 deficiency (Ver https://youtu.be/xcaxnavZe2g)

A importância da coenzima Coq10 na respiração celular
O nome "cadeia de transporte de elétrons" no parágrafo anterior se justifica porque entre cada uma das reações há elétrons sendo transportados - e uma das substâncias que "transportam" os elétrons é a coenzima Coq10. Assim, se a produção (biossíntese) da coenzima Coq10 é deficiente (por causa de mutações genéticas), a produção de energia nas células será negativamente afetada, o que poderá produzir as doenças relacionadas com a "deficiência primária" de coenzima Coq10.

Uma destas doenças é a ataxia SCAR9, que se manifesta na infância (Ver Seção 3. Idade dos Sintomas). As consequências mais visíveis nas crianças afetadas pela SCAR9 são a ataxia cerebelar progressiva (que traz dificuldades de marcha, coordenação motora e de equilíbrio), e a dificuldade para praticar exercícios, em função da fadiga ("baixa energia") motivada por problemas mitocondriais (Ver Seção 2 - Sintomas Típicos).
Fonte: Neuromuscular - Ver https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#coq8

2. SINTOMAS TÍPICOS

Os sintomas da SCAR9 podem variar de pessoa para pessoa, mesmo dentro de uma mesma família. Algumas pessoas podem desenvolver mais sintomas do que outras, e quando surgem, os sintomas podem ser leves, moderados ou severos. A relação seguinte é apenas uma referência.

Ataxia progressiva causada por atrofia cerebelar
Fraqueza muscular
Pode ocorrer hipotonia muscular (redução do tônus muscular, ou da resistência de movimento em um músculo). Mesmo quando relaxados, os músculos têm uma contração contínua e parcial que oferece alguma resistência ao alongamento (a hipotonia não é a mesma coisa que a fraqueza muscular, embora as duas condições possam coexistir).
Fadiga, baixa tolerância para exercícios (considerando o nível normal de atividade para a idade e o gênero).
Em alguns pacientes, pode ocorrer retardo mental (leve a moderado)
Em alguns pacientes, pode ocorrer regressão psicomotora (atraso no desenvolvimento na infância).
Podem ocorrer convulsões (epilepsia parcial contínua)
Em alguns pacientes, podem ocorrer episódios como AVCs (acidentes vasculares cerebrais)
Alterações em reflexos tendinosos (reflexos mais ativos que o usual)

Outros sintomas que podem ocorrer (com menor frequência) são o estrabismo, tremores, ginecomastia e problemas auditivos. A emergência de novos sintomas deve ser monitorada pelo pediatra. A progressão dos sintomas é tipicamente lenta (várias décadas).

Fontes:
Neuromuscular - https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#coq8
OMIN - https://www.omim.org/entry/607426

GARD - https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10294/autosomal recessive ataxia due to ubiquinone deficiency

Nota: Esta página tem como foco a mutação no gene ADCK3 (ou COQ8A), mas há nove outros genes que podem causar deficiência primária de coenzima Coq10 produzindo diferentes manifestações clínicas. Por exemplo, dependendo do gene envolvido podem surgir problemas renais (genes COQ2, COQ6, COQ8B, COQ9, PDSS1, PDSS2), problemas cardíacos como a cardiomiopatia hipertrófica (genes COQ2, COQ4, COQ9), retinopatias e outros problemas visuais (genes COQ2, COQ4, COQ5, PDSS1, PDSS2), problemas auditivos (genes COQ2, COQ6, PDSS2) e diferentes sintomas neurológicos.

Para uma discussão mais detalhada da grande variabilidade fenotípica associada com a deficiência primária de coenzima Coq10 em função do gene envolvido, ver a tabela "Primary Coenzyme Q10 Deficiency: Genes and Associated Clinical Features" em:
GeneReviews - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410087/
Ver também OMIN - https://www.omim.org/entry/607426

3. A IDADE DOS SINTOMAS

A idade do surgimento dos sintomas de ataxia SCAR9 varia entre 1.5 e 11 anos.
CID10 da SCAR9: G11.1 (Ataxia Espinocerebelar de Início Precoce)

Nota: Observar que a manifestação na infância se refere à SCAR9, associada com o gene ADCK3. Há outras doenças de "deficiência primária de coenzima Coq10" causadas por mutações em outros genes, e em algumas delas (como no caso do gene COQ2) a idade de aparecimento dos sintomas (onset) pode variar desde o nascimento até a velhice.

Ver GeneReviews - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410087/

Fontes:
Neuromuscular - https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#coq8
GARD - https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10294/autosomal-recessive-ataxia-due-to-ubiquinone-deficiency

4. PODE OCORRER ANTECIPAÇÃO?

A antecipação não é observada na SCAR9, dado que a doença "pula gerações".

5. HERANÇA

A SCAR9 tem transmissão autossômica recessiva. Isto significa que um indivíduo só desenvolve os sintomas da doença se herdar duas cópias (alelos) com mutação do gene ADCK3 (uma do pai, outra da mãe). Se herdar apenas uma cópia do gene mutante (do pai ou da mãe), não vai desenvolver a doença, mas será um portador (carrier) do gene mutante. Nas pessoas que são portadoras (isto é, que possuem apenas um alelo do gene ADCK3 com mutação), a cópia "normal" do gene tem precedência sobre a cópia ruim, e por isso os portadores não desenvolvem sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias defeituosas do gene ADCK3 a doença vai se manifestar, geralmente na infância (ver 3. Idade dos Sintomas).

Nota: Embora no caso do gene ADCK3 a herança seja autossômica recessiva, vale ressaltar que a deficiência primária de coenzima Coq1o também pode ser esporádica quanto motivada por variantes em outros genes, já tendo sido identificado um caso de mutação "de novo" no gene COQ4. Ver GeneReviews - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410087/

Probabilidade dos filhos herdarem a doença

Estatisticamente, se os dois pais são portadores heterozigotos:

A probabilidade de cada um dos filhos desenvolver a doença (= herdar um gene ruim da mãe e outro do pai) é de 25%.
A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia ruim do gene, seja do pai ou da mãe) é de 50%.
A probabilidade de cada filho não herdar nenhum gene mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%.

Notas

"Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. No caso específico da SCAR9, o gene ADCK3 está localizado no cromossoma 1. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar a SCAR9.
"Recessiva" significa que duas cópias (alelos) do gene responsável pela doença (variantes patogênicas) precisam ser herdadas (uma do pai, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença.

Fonte: GARD (Genetic and Rare Diseases Information Center)
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10294/autosomal recessive ataxia due to ubiquinone deficiency

6. PREVALÊNCIA

Estima-se que a prevalência da SCAR9 seja de menos que 1 em 1.000.000 de indivíduos, e que menos de 1.OOO pessoas nos Estados Unidos tenham esta doença.

Fontes:
Neuromuscular - https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#coq8
GARD - https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10294/auto somal recessive ataxia due to ubiquinone deficiency

7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS

O diagnóstico da SCAR9 pode ser estabelecido por um neurologista pediátrico através de uma combinação de avaliação clínica, histórico familiar e exames de imagem, e pode ser confirmado por teste genético molecular. Em alguns casos, testes bioquímicos podem auxiliar no diagnóstico, embora não sejam conclusivos.

Indicações laboratoriais e exames para apoio de diagnóstico
Pessoas com SCAR9 tendem a apresentar:

Ácido lático elevado ou normal (concentração aumentada de ácido lático no fluido cérebro-espinhal). Observar que níveis normais de ácido lático não excluem a possibilidade de deficiência primária de coenzima Coq10.

Atrofia cerebelar e hiper intensidade em T2 (detectáveis em ressonâncias magnéticas)
Eletrocardiograma (EMG) geralmente normal
Níveis reduzidos de Coq10 em músculos esqueléticos

Nota - medições dos níveis de Coq10 no sangue não são suficientes para o diagnóstico, pois refletem mais o consumo dietário do que a produção endógena de Coq10). Há também relatos de indivíduos com deficiência de CoQ10 comprovada geneticamente que têm níveis normais de CoQ10 nos músculos e tecidos da pele, logo um resultado normal nos níveis de Coq10 não exclui o diagnóstico de modo conclusivo.
Fontes:
Neuromuscular - https://neuromuscular.wustl.edu/ataxia/recatax.html#coq8
GeneReviews - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410087/

Diagnóstico diferencial
Como a deficiência primária de coenzima Coq10 é "potencialmente tratável" por suplementação de coenzima Coq10, é importante tentar diferenciá-la de outras condições, tais como:

Encefalomiopatias mitocondriais (podem ter manifestações clínicas indistinguíveis da deficiência primária de Coq10, sobretudo em casos mais severos).
Síndrome SRNS (Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome), que afeta os rins e pode ter causa por variantes patogênicas de genes diferentes dos que causam a SRNS que é resultante da deficiência de Coq10.
Ataxias cujos sintomas se manifestam na infância (por exemplo, ataxia de Friedreich e outras). Observar que a SCAR9 é uma doença de herança autossômica recessiva, e pode ser confundida com outra que tenham esta mesma herança. A ausência de histórico familiar conhecido não exclui o diagnóstico.
Retinite Pigmentosa (degeneração progressiva da retina) e atrofia ótica

Nota: Além da deficiência primária de coenzima Coq10 causada mutação no gene ADCK3, há também deficiências secundárias de coenzima Coq10 que podem ser causadas por mutações em outros genes não diretamente relacionados com a síntese da Coq10, e que produzem outras doenças como a doença metabólica Acidúria Glutárica Tipo II (Glutaric aciduria type IIC), causada por mutação no gene ETFDH, e a Ataxia com Apraxia Oculomotora Tipo 1 (AOA1), causada por mutação no gene APTX. A única forma de diferenciar com certeza as deficiências *primárias* das deficiências *secundárias* de coenzima Coq10 é através de teste genético molecular.

Fontes:
GeneReviews - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410087/
OMIN - https://www.omim.org/entry/607426

8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTA ATAXIAS

A deficiência primária de coenzima Coq10 é "potencialmente tratável" através de suplementação oral com doses elevadas de coenzima Coq10 (variando de 5 até 50 mg/kg/dia). O tratamento deve ser iniciado o mais cedo possível, dado que pode ajudar a limitar a progressão da doença e reverter alguns sintomas. Entretanto, danos neurológicos e renais mais severos que já estejam estabelecidos não podem ser revertidos.

A resposta ao tratamento é altamente variável, e depende tanto de fatores genéticos específicos de cada paciente quanto da severidade da doença, além de outros fatores ainda desconhecidos. Ver "Notas adicionais sobre a eficácia do tratamento com Coq10" na Seção 9. Tratamentos).
Fonte: GeneReviews - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410087/

9. TRATAMENTOS

A ataxia SCAR9 ainda não tem cura, mas é possível tratar seus sintomas visando melhor qualidade de vida e fornecer apoio contínuo ao paciente. É importante que os pacientes com SCAR9 sejam acompanhados por um neurologista e uma equipe médica multidisciplinar e especializada, com a inclusão gradual de novos profissionais de saúde na medida em que seja necessário em função dos sintomas (geneticista, fisioterapeuta neurofuncional, fisioterapeuta ocupacional, fonoaudiólogo, nutricionista etc.).

Tratamento com suplementação de coenzima Coq10
Como vimos na Seção 1, a coenzima Coq10 (ou Q10) atua como "transportador de elétrons" em reações químicas que ocorrem dentro das nossas células, no interior das mitocôndrias, e que produzem energia essencial para a vida. Neste processo, a coenzima Coq10 se converte em Ubiquinona e em Ubiquinol (forma reduzida). Além de ser produzida de forma endógena (naturalmente, no próprio corpo), a coenzima Coq10 também pode ser obtida em alimentos e através de suplementos. A coenzima Coq10 é um poderoso antioxidante, e embora ainda não tenha sido aprovado pela FDA já está sendo consumida por muitas pessoas que têm ataxias diversas (em especial, pacientes com SCAR9 e outras doenças causadas por deficiência primária da coenzima Coq1o).

Além de ajudar na produção de energia e na redução da fadiga (que é bastante comum em pacientes com ataxias), a coenzima Coq10 traz outros benefícios:

Ação anti-inflamatória;
Ajuda a controlar a pressão arterial;
Possui potente ação antioxidante que protege as células do estresse oxidativo;
Benefícios para a pele e efeitos antienvelhecimento;
Contribui para o tratamento de algumas doenças cardíacas como a insuficiência cardíaca congestiva;
Ajuda a manter o estado oxidativo normal do colesterol LDL (colesterol "bom");
Ajuda na prevenção e controle dos sintomas da enxaqueca.

É importante que a marca seja confiável e que o produto tenha boa qualidade.

Formas da Coenzima Coq10
A coenzima Coq10 existe naturalmente em duas formas - Ubiquinona e Ubiquinol (ao perder elétrons, a Ubiquinona se transforma em Ubiquinol, e ao ganhar elétrons, o Ubiquinol se transforma em Ubiquinona). Ao adquirir suplementos de coenzima Coq10 pode-se optar por qualquer uma destas duas formas (Ubiquinona ou Ubiquinol). Além dos suplementos de Coq10 nas formas de Ubiquinona e Ubiquinol, há também o UbiQsome (forma fitossomal, que não é muito cara e tem excelente absorção). Há também uma variante da coenzima Coq10 chamada MaxSolv que é líquida e mais fácil de absorver pois é solúvel em água. A MaxSolv pode ser consumida diretamente (gotinhas), sem precisar consumir junto da refeição. Porém, é mais cara (ver https://www.maxsolve.com.br/). Ver [2] nas Fontes desta seção.

Dicas para melhor absorção
Uma questão importante em relação ao consumo é a absorção. Os suplementos comuns de Coq10 disponíveis no mercado têm absorção muito baixa - da ordem de 2%. Assim, de uma cápsula de 100 miligramas de Coenzima Coq10, você efetivamente absorve apenas 2 miligramas. Se tomar 400 mg ao dia, vai absorver cerca 8 mg por dia. Porém, mesmo esta absorção tão pequena já mostra benefícios em estudos clínicos.

A coenzima Coq10 (tanto na forma Ubiquinona quanto Ubiquinol) é solúvel em gordura, e por este motivo deve ser preferencialmente consumida com alimentos que contenham um pouco de gordura (sem excesso!) para dissolver a Coq10 e melhorar a sua absorção. A melhor gordura para absorver melhor a Coq10 ou qualquer outro nutriente lipossolúvel é o azeite de oliva extravirgem, que é saudável e aumenta significativamente a absorção. É necessário o uso diário e contínuo da Coq10 para manutenção dos benefícios, respeitando-se as doses máximas diárias como explicado em seguida.

Dosagens para consumo oral
Alguns médicos (ver [2] abaixo em Fontes) informam que a dosagem mínima da coenzima Coq10 é de 100 mg ao dia, e que de modo geral, a dosagem diária máxima (tanto para as formas Ubiquinona quanto Ubiquinol) não deve ultrapassar 500 mg ao dia para uso prolongado. Para a forma UbiQsome, que tem melhor absorção, o máximo de 300 mg ao dia são suficientes. Na forma MaxSolve, 2 gotas ao dia equivalem a 100 mg. O médico pode prescrever outras dosagens para necessidades individuais.
No caso de pacientes com ataxias, caso este suplemento tenha sido receitado pelo neurologista as dosagens recomendadas para o Coq10 na forma Ubiquinona (mais comum) seriam entre 400 mg e 1.200 mg por dia, e para o Ubiquinol seria a metade disso - de 200 mg até 600 mg por dia (ver [1] em Fontes).

Consumo por injeção
Há também formas injetáveis de coenzima Coq10 para tratamentos com indicações clínicas específicas. Estas formas injetáveis têm elevada absorção e devem ser aplicadas em clínicas especializadas quando há prescrição médica, e o tratamento deve ser monitorado para evitar o risco de superdosagem.

Recomendações adicionais
Em um webinar, a Dra. Susan Perlman (especialista em ataxias) sugere começar com doses pequenas e tomar por 2 ou 3 meses, avaliar os resultados. Se achar que melhorou algum sintoma, continua tomando, caso contrário, deve interromper. Convém pesquisar os riscos de uso prolongado e é sempre importante estar alinhado com o médico. O uso da coenzima Coq10 pode interferir com outros medicamentos.

Fontes:

[1] Anotações de Márcio Galvão no webinar "Ask the ataxia expert" de setembro de 2022 com a Dra. SusanPerlman (UCLA Medical Center in L os Angeles).

[2] COENZIMA Q10 X UBIQUINOL: É a mesma coisa? r. Christian Aguiar - https://youtu.be/gsfegiXBJWM

Notas adicionais sobre a eficácia do tratamento com Coq10
A resposta ao tratamento com suplementação de Coq10 para pacientes com ataxia tem sido limitada e variável, com melhoras importantes em alguns casos, mas não em outros.

Para informações adicionais deste estudo, ver artigo na PubMed - https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35985679/

De modo geral, o tratamento com suplementação de Coq10 parece ajudar mais no caso de sintomas não neurológicos (por exemplo, problemas cardíacos). Na parte neurológica, os resultados ainda não são conclusivos. Uma das teorias para explicar o motivo da suplementação com Q10 nem sempre funcionar nos sintomas neurológicos é a barreira hematoencefálica (blood-brain barrier), que dificulta a entrada da Coq10 no tecido cerebral. Há pesquisas em andamento para encontrar novas formas de "entregar" a coenzima Coq10 de modo mais eficaz para que alcance também o cérebro.

Fonte: Research on ataxia with CoQ10 deficiency - https://youtu.be/xcaxnavZe2g

Para uma revisão técnica dos efeitos neuroprotetores da coenzima Coq10 e seus potenciais benefícios antioxidantes e anti-inflamatórios para a SCAR9 e outras doenças neurológicas, ver artigo "Neuroprotective effects of coenzyme Q10 on neurological diseases: a review article" em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10326389/

Recomendações gerais para manejo de sintomas de ataxia

O médico pode prescrever diferentes medicamentos para sintomas específicos.
Exercícios e fisioterapia neurofuncional são recomendados para melhor coordenação motora, equilíbrio, força muscular e redução do risco de quedas.
A fisioterapia ocupacional pode proporcionar ao paciente maior independência nas atividades diárias.
Para as dificuldades de equilíbrio ao caminhar da ataxia, pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença.
Modificações em casa são recomendadas (ex. barras de apoio nos banheiros).
Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade.
No caso de disartria, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia).

Contatos com pesquisadores
Como informado em artigo do GeneReviews em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410087/
Os doutores Leonardo Salviati (ti.dpinu@itaivlas.odranoel) e Eva Trevisson (ti.dpinu@nossivert.ave) estão ativamente envolvidos na pesquisa clínica da deficiência de coenzima Coq10, e se colocam a disposição para conversar com médicos e outras pessoas que tenham dúvidas sobre o diagnóstico de deficiência primária de coenzima CoQ10 ou outras questões relacionadas.

Os pais de pacientes infantis com SCAR9 podem sugerir aos neurologistas envolvidos no diagnóstico e acompanhamento de seus filhos que façam contato com estes pesquisadores para se informar mais sobre o diagnóstico e a doença de modo geral.

Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.

Veja informações para quem tem diagnóstico recente.

Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.

10. REFERÊNCIAS (para saber mais sobre SCAR9...)