Ficha FA
ATAXIA:
FA ou FRDA (Ataxia de Friedreich)
GENES RELACIONADOS:
FXN (proteína: frataxina)
TIPO DE MUTAÇÃO:
FXN -> Mutação por expansão CAA (96%) e mutação pontual por alteração ou deleção (4%)
FONTE:
NAF FRDA Fact Sheet e outras fontes indicadas
LOCALIZAÇÃO:
Gene localizado no cromossoma 9 (9q21.11)
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
11/04/2023 por Márcio Galvão
1. SOBRE A FA
A ataxia de Friedreich Ataxia (FA ou FRDA) é uma doença hereditária do sistema nervoso central. Seu nome é originado de Nikolaus Friedreich, o primeiro a descrever a doença em 1863, e foi a primeira forma de ataxia hereditária a ser diferenciada das demais formas de ataxias (ver Histórico em 7. Informações Adicionais). A FA é causada por mutação no gene FXN. Este gene codifica uma proteína mitocondrial chamada frataxina. Por conta da mutação, a frataxina não é produzida na quantidade adequada para o bom funcionamento do organismo (a proteína atua na regulação do transporte de ferro dentro das mitocôndrias, que são as "fábricas de energia" que existem nos núcleos das nossas células).
A FA é uma doença progressiva e incapacitante, que afeta múltiplos sistemas (neurológico, muscular e outros). A falta de frataxina deixa o sistema nervoso e outros órgãos (como o coração e o pâncreas) mais vulneráveis a danos causados por radicais livres (produzidos quando o excesso de ferro reage com o oxigênio). Por este motivo, muitos pacientes com FA recebem prescrição de suplementos antioxidantes como a coenzima Q10 e a vitamina E visando reduzir os níveis de radicais livres.
SKYCLARYS
Em 28 de Fevereiro de 2023, foi aprovado pela FDA o primeiro medicamento para ataxia de Friedreich. Trata-se do SKYCLARYS, nome comercial do Omaveloxone, produzido pela Reata Pharmaceutics. Este foi um marco muito importante não apenas para os "fredericos", como são carinhosamente chamados os pacientes com FA, mas também para todos os pacientes com outros tipos de ataxias. Embora este medicamento seja específico para a FA, o processo utilizado visando acelerar a aprovação pela FDA, que combinou dados de ensaios clínicos com dados de estudos de história natural sobre a doença, definiu um modelo que pode ser seguido por outras farmacêuticas em busca de aprovação para medicamentos para outras ataxias.
2. SINTOMAS TÍPICOS
Os sintomas típicos da FA incluem:
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Dificuldades de equilíbrio.
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Má coordenação das pernas e braços.
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Voz arrastada (disartria), que é usualmente um dos primeiros sintomas a se manifestar.
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Fadiga (falta de energia, perda de massa muscular).
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Curvatura da espinha (cifoscoliose) e arcos nos pés (pes cavus).
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Diabetes mellitus (requerendo tratamento com insulina em muitos casos).
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Problemas cardíacos graves (cardiomiopatia hipertrófica e arritmias).
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Disfagia (dificuldades para a deglutição).
Notas
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Indivíduos afetados podem notar dificuldades em perceber onde seus pés e mãos estão no espaço (problemas na propriocepção) e podem desenvolver fraqueza nas pernas e nas mãos.
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Com a progressão da doença, alguns indivíduos podem desenvolver incontinência (dificuldade de controlar a bexiga).
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As capacidades intelectuais não são afetadas pela FA.
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A Diabetes mellitus é um distúrbio metabólico gerador de uma inabilidade para controlar o nível de açúcar no sangue. Geralmente pode ser controlada através de dieta e controle dos níveis de açúcar no sangue, com aplicações de insulina se necessário.
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Alguns pacientes com FA desenvolvem nistagmo (movimentos rápidos e involuntários dos olhos).
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Alguns pacientes podem apresentar hipotireoidismo.
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A perda progressiva de coordenação motora e força muscular pode levar a necessidade de uso de cadeira de rodas. Muitos jovens diagnosticados com FA necessitam de equipamentos de auxílio para a mobilidade, como bengalas, andadores ou cadeiras de rodas por volta do final da adolescência ou por volta dos 20 anos.
Importa ressaltar que estes sintomas não surgem obrigatoriamente em todos os pacientes com FA, e quando surgem, podem variar de manifestações mais leves até mais severas. Por exemplo, a diabetes ocorre em cerca de 10 a 20% dos pacientes com FA, e problemas de incontinência afetam 50% dos pacientes já em estágios mais avançados da doença.
A ataxia FA é uma doença bastante complexa. Para informações mais técnicas e detalhadas sobre características clínicas e sintomas, consultar Portal Neuromuscular -> FA.
Tipos de mutações no gene FXN que afetam a produção de frataxina
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De acordo com o website da FARA, em 96% dos indivíduos afetados pela FA é detectada uma quantidade anormal de repetições GAA (acima de um certo limite) em ambos os alelos (= cópias do gene herdadas do pai e da mãe) do gene FXN. Isso causa o "silenciamento" do gene (= impede a sua "expressividade"), fazendo que ele não codifique a proteína frataxina que é essencial para o funcionamento normal das mitocôndrias.
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Nos outros 4% de indivíduos afetados, a expansão exagerada de repetições GAA ocorre em apenas um alelo, enquanto no outro alelo ocorre uma mutação pontual, por exemplo, uma troca de algum dos nucleotídeos (A, T, C ou G) por outro nucleotídeo.
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Outra possibilidade é em vez de uma troca (substituição) de um nucleotídeo por outro ocorrer uma mutação pontual por deleção (o gene contém uma seção a menos de nucleotídeos). Em qualquer caso, a estrutura da proteína frataxina será alterada, e assim a proteína não cumprirá adequadamente suas funções no organismo.
Resumindo, presume-se que as pessoas com maior repetição GAA produzam menos frataxina. Dado que a FA afeta muitos tecidos e sistemas do corpo, os médicos tem teorizado que a frataxina seja necessária em muitas espécies de células. Como já mencionado, a frataxina é normalmente encontrada nas mitocôndrias, as “casas de força” das células do corpo humano, responsáveis pela conversão de alimento em energia. Quase todas as células têm mitocôndrias, organelas vitais que produzem a energia celular. Elas são especialmente importantes nas células dos nervos e do coração.
Como mencionado, é necessária uma mutação bialélica (= ambos os alelos do gene FXN precisam ter mutações) para que a FA se manifeste. Sobre o tamanho da expansão CAA (quantidade de repetições) que é necessária para causar a doença, o assunto é bastante técnico, de modo que vamos apresentar um resumo. Os interessados em uma descrição mais detalhada podem consultar o portal Neuromuscular, que contém uma enorme quantidade de informações técnicas.
Com relação à quantidade de repetições CAA que podem ocorrer no gene FXN, foram identificadas quatro categorias em que os alelos podem se encaixar:
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Alelos normais (a doença não se manifesta) - Contêm entre 5 e 33 repetições GAA. Mais de 80% dos alelos contêm menos de 12 repetições (normal pequeno), e aproximadamente 15% possuem de 12 até 33 repetições (normal longo). Alenos normais com mais de 27 repetições GAA são raros.
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Alelos "normais mutantes" - Contêm entre 34 e 65 repetições GAA. Apesar da frequência exata destes alelos não ter sido ainda formalmente determinada, é provável que ocorram em menos de 1% dos alenos do gene FXN.
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Alelos mutantes com penetrância total (causam a doença) - Contêm de 66 até aproximadamente 1.300 repetições GAA. A maior parte dos alelos expandidos contém entre 600 e 1.200 repetições GAA.
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Alelos "borderline" (não é claro se causam a doença) - Contêm entre 44 e 66 repetições GAA. O MENOR número de repetições GAA que causa a doença (isto é, a demarcação exata entre "alelo normal" e "alelo mutante com penetrância total" ainda não está claramente determinada.
Nota: O portal Neuromuscular apresenta faixas ligeiramente diferentes.
Fontes:
FARA (Friedreich's Ataxia Research Alliance)
3. A IDADE DOS SINTOMAS
Os sintomas da FA usualmente surgem na infância ou adolescência, entre os 5 e os 25 anos de idade (o website da FARA indica entre 5 e 18 anos), com a idade média de aparecimento dos sintomas entre 10 e 15 anos, mas ocasionalmente podem ocorrer antes, ou em adultos na faixa dos 30 ou 40 anos, ou mesmo em outras idades.
Nota - Existe correlação inversa entre a idade de aparecimento dos sintomas e o tamanho das expansões GAA. Isto significa que quanto maior a quantidade de repetições GAA, mais cedo os sintomas tendem a surgir. Há estudos que sugerem que a progressão da doença é mais rápida e a severidade de alguns sintomas pode ser maior quando os sintomas aparecem mais cedo. Entretanto, há outros fatores além da quantidade de repetições GAA que são relevantes para determinar a severidade dos sintomas, como variáveis genéticas, epigenéticas / ambientais.
Fontes:
NAF Friedreich Ataxia (FRDA) Fact Sheet
4. PODE OCORRER ANTECIPAÇÃO?
A antecipação não é observada na FA, dado que a doença "pula gerações".
5. HERANÇA
A FA tem transmissão autossômica recessiva. Isto significa que um indivíduo só desenvolve os sintomas da doença se herdar duas cópias (alelos) com mutação do gene FXN (uma do pai, outra da mãe). Se herdar apenas uma cópia do gene mutante (do pai ou da mãe), não vai desenvolver a doença, mas será um portador (carrier) do gene mutante. Nas pessoas que são portadoras (isto é, que possuem apenas um alelo do gene FXN com mutação), a cópia "normal" do gene tem precedência sobre a cópia ruim, e por isso os portadores não desenvolvem sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias defeituosas do gene FXN a doença vai se manifestar em algum momento da vida (ver 3. Idade dos Sintomas).
A menos que tenha feito testes genéticos em função de histórico familiar da doença, a maioria dos portadores pode não saber que carrega um gene FXN com mutação, já que não têm sintomas da doença. Assim é comum que os pais somente descubram que são portadores do gene quando um de seus filhos é diagnosticado com FA (o que significa que ambos os pais biológicos são portadores). Como os pais portadores não têm sintomas da doença, mas os filhos que herdam dois genes mutantes têm, diz-se que a ataxia de Friedreich (assim como as demais doenças com transmissão autossômica recessiva) "pula gerações".
Probabilidade dos filhos herdarem a doença
Estatisticamente, se os dois pais são portadores:
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A probabilidade de cada um dos filhos desenvolver a doença (= herdar um gene ruim da mãe e outro do pai) é de 25%.
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A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia ruim do gene, seja do pai ou da mãe) é de 50%.
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A probabilidade de cada filho não herdar nenhum gene mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%.
Notas
"Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. No caso específico da FA, o gene FXN está localizado no cromossoma 9. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar a FA.
"Recessiva" significa que duas cópias (alelos) do gene responsável pela doença (variantes patogênicas) precisam ser herdadas (uma do pai, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença.
6. PREVALÊNCIA
A FRDA é a forma mais comum de ataxia recessiva com surgimento de sintomas na infância. Nos Estados Unidos, estima-se que cerca de 1 em 100 pessoas é PORTADOR do gene FXN com mutação (provavelmente sem saber disso), e 1 em 50,000 pessoas é PACIENTE com duas cópias herdadas do gene mutante, e portanto vai desenvolver a doença. Estes dados de prevalência variam de região para região geográfica no mundo, e também podem variar para diferentes etnias.
Nota: Tomando como referência a proporção 1/50.000 podemos estimar que no Brasil, com cerca de 214 milhões de habitantes, existam aproximadamente 4.000 pessoas afeatadas pela ataxia de Friedreich. Para os Estados Unidos o site da FARA estima-se a existência de 5.000 pessoas com FA (Fonte: https://www.curefa.org/what-is-friedreichs-ataxia), embora seja provável que o número seja maior, considerando que a população atual dos EUA é de 330 milhões de habitantes, e com uma proporção de 1 caso para cada 50.000 habitantes o total estimado seria mais próximo de 6.000.
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
Histórico (extraído do website da Abahe):
Em 1988, a pesquisadora Susan Chamberlain e colaboradores localizaram o gene da ataxia de Friedreich no cromossomo 9, descoberta que representou o primeiro passo na pesquisa dos fundamentos genéticos da ataxia de Friedreich. Em 1996, uma equipe internacional de cientistas, liderada pelo Dr. Massimo Pandolfo anunciou a descoberta do gene da ataxia de Friedreich (atualmente chamado FXN). Essa descoberta esclareceu a causa genética da doença, acelerou a pesquisa para um completo entendimento do processo da doença e permitiu um teste genético específico para seu diagnóstico. No ano seguinte, em 1997, pesquisadores demonstraram que a proteína frataxina (produzida pelo gene FXN) faz parte das estruturas de energia celular conhecidas como mitocôndrias, cujo estudo para fins terapêuticos passou a ser prioritário. Em junho de 1999, foi gerado um camundongo (mouse model) com repetição GAA no gene FXN, o que permitiu aos pesquisadores estudar os efeitos da proteína frataxina. Em fevereiro de 2023, foi aprovado pela FDA o primeiro medicamento para a ataxia de Friedreich.
O papel da frataxina (extraído do website da Abahe):
Estudos da equipe do Dr. Massimo Pandolfo e de outros confirmam que a proteína frataxina desempenha alguma função na regulação da quantidade de ferro nas mitocôndrias. As mitocôndrias necessitam de ferro para realizar seu trabalho, o qual é obtido da própria célula. As células obtêm o ferro do ambiente transportando-o através de suas membranas e controlando a quantidade que deve entrar. O ferro é constantemente movido entre “compartimentos” – do exterior para o interior das células e então para o interior das mitocôndrias. Isto mantém a concentração certa em cada compartimento através dos sistemas de controle das células. Normalmente, uma vez dentro da células, algum ferro acaba indo para dentro das mitocôndrias, onde é necessário para a produção de energia. O ferro também tem de sair das mitocôndrias para o restante das células, da qual alguma parte será eventualmente removida. A frataxina é provavelmente uma das proteínas responsáveis pela remoção de ferro das mitocôndrias e seu depósito em outra parte da célula, de onde será transportado de volta para o líquido exterior à célula. Sem a proteína frataxina, não haverá transporte de ferro para fora das mitocôndrias das células, segundo a teoria. Isso é indesejável, pois o ferro em excesso é tóxico para as células, ocasionando a formação de radicais livres. Radicais livres são substâncias químicas que danificam as células reagindo com outras substâncias. Eles são produzidos como subprodutos em muitas reações químicas. Infelizmente, os danos nas mitocôndrias pode ser apenas uma parte do problema nas células humanas, de acordo com o Dr. Pandolfo. O outro dano pode ser um efeito secundário; como o ferro fica aprisionado no interior das mitocôndrias, as células continuam incorporando ferro. possivelmente porque seus sensores não detectam a quantidade já existente na mitocôndria. Assim sendo, potenciais opções terapêuticas incluem drogas para remover o ferro das mitocôndrias (quelação de ferro) ou drogas para neutralizar os radicais livres (antioxidantes). Existem vários antioxidantes, inclusive a coenzima Q10 (ver 8. Terapias e medicamentos).
Veja também
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTA ATAXIA
Ver Pipeline de Tratamentos da NAF para a FA
Além do SKYCLARYS, já aprovado pela FDA, há vários outros medicamentos e terapias em estudo para a FA, como o Vatiquinone (PTC-743, PTC Therapeutics), o Elamipretide (Children's Hospital of Philadelphiia), o MIB-626 (Metro International Biotech, LLC), o Leriglitazone (Minoryx Therapeutics), o Etravirine (Fratagene & IRCCS Eugenio Medea) e vários outros.
9. TRATAMENTOS
A ataxia de FriedReich ainda não têm cura, mas além do já mencionado SKYCLARYS, que tem potencial para retardar a progressão da doença, é possível tratar seus sintomas.
O monitoramento da saúde do coração nos pacientes com Ataxia de Friedreich é importante, por conta dos riscos de cardiomiopatia hipertrófica e arritmias. Idem para o caso de desenvolver Diabetes mellitus, que pode requerer tratamento com insulina. Veja os vídeos para mais informações sobre manejo de sintomas da FA na seção 10. Referências.
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS (para saber mais sobre a FA...)
Artigos
Artigo:
Autor/site:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: February 2023
Artigo:
Autor/site:
Sanjay I Bidichandani, MBBS, PhD and Martin B Delatycki, MBBS, FRACP, PhD.
Idioma:
Inglês
Data:
Last Update: June 1, 2017
Artigo:
Autor/site:
NEUROMUSCULAR
Idioma:
Inglês
Data:
Vídeos
Vídeo:
Autor/site:
NAF (National Ataxia Foundation) - Dr. Marek Napierala
Idioma:
Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para português.
Data:
March 17th, 2023
Vídeo:
Autor/site:
NAF (National Ataxia Foundation) - Dr. David Lynch
Idioma:
Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para português.
Data:
March 6th, 2023