Ataxias Recessivas - ataxia.info

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Ficha FA

ATAXIA:
FA ou FRDA (Ataxia de Friedreich)

GENES RELACIONADOS:

FXN (proteína: frataxina)

TIPO DE MUTAÇÃO:

FXN -> Mutação por expansão CAA (96%) e mutação pontual por alteração ou deleção (4%)

ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:

26/10/2024 por Márcio Galvão

LOCALIZAÇÃO:

Gene localizado no cromossoma 9 (9q21.11)

HERANÇA:

Autossômica Recessiva

REVISÃO:

Amália Maranhão

1. SOBRE A FA

A ataxia de Friedreich Ataxia (FA ou FRDA) é uma doença hereditária do sistema nervoso central. Seu nome é originado de Nikolaus Friedreich, o primeiro a descrever a doença em 1863, e foi a primeira forma de ataxia hereditária a ser diferenciada das demais formas de ataxias (ver Histórico em 7. Informações Adicionais). A FA é causada por mutação no gene FXN. Este gene codifica uma proteína mitocondrial chamada frataxina. Por conta da mutação, a frataxina não é produzida na quantidade adequada para o bom funcionamento do organismo (a proteína atua na regulação do transporte de ferro dentro das mitocôndrias, que são as "fábricas de energia" que existem nos núcleos das nossas células).

A FA é uma doença progressiva e incapacitante, que afeta múltiplos sistemas (neurológico, muscular e outros). A falta de frataxina deixa o sistema nervoso e outros órgãos (como o coração e o pâncreas) mais vulneráveis a danos causados por radicais livres (produzidos quando o excesso de ferro reage com o oxigênio). Por este motivo, muitos pacientes com FA recebem prescrição de suplementos antioxidantes como a coenzima Q10 e a vitamina E visando reduzir os níveis de radicais livres.

SKYCLARYS

Em 28 de Fevereiro de 2023, foi aprovado pela FDA o primeiro medicamento para ataxia de Friedreich. Trata-se do SKYCLARYS, nome comercial do Omaveloxone, produzido pela Reata Pharmaceutics. Este foi um marco muito importante não apenas para os "fredericos", como são carinhosamente chamados os pacientes com FA, mas também para todos os pacientes com outros tipos de ataxias. Embora este medicamento seja específico para a FA, o processo utilizado visando acelerar a aprovação pela FDA, que combinou dados de ensaios clínicos com dados de estudos de história natural sobre a doença, definiu um modelo que pode ser seguido por outras farmacêuticas em busca de aprovação para medicamentos para outras ataxias.

2. SINTOMAS TÍPICOS

Os sintomas típicos da FA incluem:

Dificuldades de equilíbrio.
Má coordenação das pernas e braços.
Voz arrastada (disartria), que é usualmente um dos primeiros sintomas a se manifestar.
Fadiga (falta de energia, perda de massa muscular).
Curvatura da espinha (cifoscoliose) e arcos nos pés (pes cavus).
Diabetes mellitus (requerendo tratamento com insulina em muitos casos).
Problemas cardíacos graves (cardiomiopatia hipertrófica e arritmias).
Disfagia (dificuldades para a deglutição).

Notas

Indivíduos afetados podem notar dificuldades em perceber onde seus pés e mãos estão no espaço (problemas na propriocepção) e podem desenvolver fraqueza nas pernas e nas mãos.
Com a progressão da doença, alguns indivíduos podem desenvolver incontinência (dificuldade de controlar a bexiga).
As capacidades intelectuais não são afetadas pela FA.
A Diabetes mellitus é um distúrbio metabólico gerador de uma inabilidade para controlar o nível de açúcar no sangue. Geralmente pode ser controlada através de dieta e redução dos níveis de açúcar no sangue, com aplicações de insulina se necessário.
Alguns pacientes com FA desenvolvem movimentos rápidos e involuntários dos olhos chamados em Inglês de “square wave jerks”. Eles diferem do nistagmo por ter maior velocidade.
Alguns pacientes podem apresentar hipotireoidismo.
A perda progressiva de coordenação motora e força muscular pode levar à necessidade de uso de cadeira de rodas. Muitos jovens diagnosticados com FA necessitam de equipamentos de auxílio para a mobilidade, como bengalas, andadores ou cadeiras de rodas por volta do final da adolescência ou por volta dos 20 anos.

Importa ressaltar que estes sintomas não surgem obrigatoriamente em todos os pacientes com FA, e quando surgem, podem variar de manifestações mais leves até mais severas. Por exemplo, a diabetes ocorre em cerca de 10 a 20% dos pacientes com FA, e problemas de incontinência afetam 50% dos pacientes já em estágios mais avançados da doença.

A ataxia FA é uma doença bastante complexa. Para informações mais técnicas e detalhadas sobre características clínicas e sintomas, consultar [1] na Seção 10 (Referências).

Tipos de mutações no gene FXN que afetam a produção de frataxina

De acordo com o website da FARA, em 96% dos indivíduos afetados pela FA é detectada uma quantidade anormal de repetições GAA (acima de um certo limite) em ambos os alelos (= cópias do gene herdadas do pai e da mãe) do gene FXN. Isso causa o "silenciamento" do gene (= impede a sua "expressão"), fazendo com que ele não codifique a proteína frataxina, essencial para o funcionamento normal das mitocôndrias.
Nos outros 4% de indivíduos afetados, a expansão exagerada de repetições GAA ocorre em apenas um alelo, enquanto no outro alelo ocorre uma mutação pontual, por exemplo, uma troca de algum dos nucleotídeos (A, T, C ou G) por outro nucleotídeo.
Outra possibilidade é em vez de uma troca (substituição) de um nucleotídeo por outro ocorrer uma mutação pontual por deleção (o gene contém uma seção a menos de nucleotídeos). Em qualquer caso, a estrutura da proteína frataxina será alterada, e assim a proteína não cumprirá adequadamente suas funções no organismo.

Referências: [1], [2], [3], [4]

Resumindo (veja a Figura seguinte como referência):

1 - Presume-se que as pessoas com maior repetição GAA produzam menos frataxina.

2 - A deficiência de frataxina causa problemas para a saúde. Dado que a FA afeta muitos tecidos e sistemas do corpo, os médicos têm teorizado que a frataxina seja necessária em muitas espécies de células.

2a - Em particular, a frataxina é normalmente encontrada nas mitocôndrias, as “casas de força” das células do corpo humano, responsáveis pela conversão de alimento em energia. A deficiência de frataxina causa disfunções mitocondriais.

3 - Quase todas as células têm mitocôndrias, organelas vitais que produzem a energia celular. Elas são especialmente importantes nas células dos nervos e do coração. Se as mitocôndrias não funcionam bem, o nível de energia celular é baixo.

4 - De tudo isso, resultam os sintomas da ataxia de Friedreich, que podem afetar vários sistemas do corpo humano.

Crédito da Imagem: Vídeo no Simpósio 2024 da FARA - FAQs in Clinical Management for Friedreich's Ataxia - Oct 24, 2024

Faixas de repetição CAA para diagnóstico genético da FA

Como mencionado, é necessária uma mutação bialélica (= ambos os alelos do gene FXN precisam ter mutações) para que a FA se manifeste. Sobre o tamanho da expansão CAA (quantidade de repetições) que é necessária para causar a doença, o assunto é bastante técnico, de modo que vamos apresentar um resumo. Os interessados em uma descrição mais detalhada podem consultar o portal Neuromuscular [1], que contém uma enorme quantidade de informações técnicas.

Com relação à quantidade de repetições CAA que podem ocorrer no gene FXN, foram identificadas quatro categorias em que os alelos podem se encaixar:

Alelos normais (a doença não se manifesta) - Contêm entre 5 e 33 repetições GAA. Mais de 80% dos alelos contêm menos de 12 repetições (normal pequeno), e aproximadamente 15% possuem de 12 até 33 repetições (normal longo). Alenos normais com mais de 27 repetições GAA são raros.
Alelos "normais mutantes" - Contêm entre 34 e 65 repetições GAA. Apesar da frequência exata destes alelos não ter sido ainda formalmente determinada, é provável que ocorram em menos de 1% dos alelos do gene FXN.
Alelos mutantes com penetrância total (causam a doença) - Contêm de 66 até aproximadamente 1.300 repetições GAA. A maior parte dos alelos expandidos contém entre 600 e 1.200 repetições GAA.
Alelos "borderline" (não é claro se causam a doença) - Contêm entre 44 e 66 repetições GAA. O MENOR número de repetições GAA que causa a doença (isto é, a demarcação exata entre "alelo normal" e "alelo mutante com penetrância total") ainda não está claramente determinado.

Nota: A fonte [1] apresenta faixas ligeiramente diferentes.

Referências: [1], [2], [3], [4]

3. A IDADE DOS SINTOMAS

Os sintomas da FA usualmente surgem na infância ou adolescência, entre os 5 e os 25 anos de idade (a fonte [3] indica entre 5 e 18 anos), com a idade média de aparecimento dos sintomas entre 10 e 15 anos, mas ocasionalmente podem ocorrer antes, ou em adultos na faixa dos 30 ou 40 anos, ou mesmo em outras idades.

Nota - Existe correlação inversa entre a idade de aparecimento dos sintomas e o tamanho das expansões GAA. Isto significa que quanto maior a quantidade de repetições GAA, mais cedo os sintomas tendem a surgir. Há estudos que sugerem que a progressão da doença é mais rápida e a severidade de alguns sintomas pode ser maior quando os sintomas aparecem mais cedo. Entretanto, há outros fatores além da quantidade de repetições GAA que são relevantes para determinar a severidade dos sintomas, como variáveis genéticas, epigenéticas/ambientais.

Referências: [2], [4], [5]

4. PODE OCORRER ANTECIPAÇÃO?

A antecipação da manifestação em termos de faixa de idade comparada à dos ancestrais com os mesmos sintomas não é observada na FA, dado que a doença "pula gerações".

5. HERANÇA

A FA tem transmissão autossômica recessiva. Isto significa que um indivíduo só desenvolve os sintomas da doença se herdar duas cópias (alelos) com mutação do gene FXN (uma do pai, outra da mãe). Se herdar apenas uma cópia do gene mutante (do pai ou da mãe), não vai desenvolver a doença, mas será um portador (carrier) do gene mutante. Nas pessoas que são portadoras (isto é, que possuem apenas um alelo do gene FXN com mutação), a cópia "normal" do gene tem precedência sobre a cópia ruim, e por isso os portadores não desenvolvem sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias defeituosas do gene FXN a doença vai se manifestar em algum momento da vida (ver 3. Idade dos Sintomas).

A menos que tenha feito testes genéticos em função do histórico familiar da doença, a maioria dos portadores pode não saber que carrega um gene FXN com mutação, já que não têm sintomas da doença. Assim, é comum que os pais somente descubram que são portadores do gene quando um de seus filhos é diagnosticado com FA (o que significa que ambos os pais biológicos são portadores). Como os pais portadores não têm sintomas da doença, mas os filhos que herdam dois genes mutantes têm, diz-se que a ataxia de Friedreich (assim como as demais doenças com transmissão autossômica recessiva) "pula gerações".

Probabilidade dos filhos herdarem a mutação que causa a doença

Estatisticamente, se os dois pais são portadores:

A probabilidade de cada um dos filhos herdar um gene alterado da mãe e outro do pai) e assim desenvolver a doença é de 25%.
A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia alterada do gene, seja do pai biológico ou da mãe) é de 50%.
A probabilidade de cada filho não herdar nenhum gene mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%.

Notas

"Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. No caso específico da FA, o gene FXN está localizado no cromossoma 9. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar a FA.

"Recessiva" significa que duas cópias (alelos) do gene responsável pela doença (variantes patogênicas) precisam ser herdadas (uma do pai, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença.

Crédito de imagem: O texto desta nota e a imagem seguinte foram reproduzidos da Fonte [6].

6. PREVALÊNCIA

A FRDA é a forma mais comum de ataxia recessiva com surgimento de sintomas na infância. Nos Estados Unidos, estima-se que cerca de 1 em 100 pessoas é PORTADOR do gene FXN com mutação (provavelmente sem saber disso), e 1 em 50,000 pessoas é PACIENTE com duas cópias herdadas do gene mutante, e portanto vai desenvolver a doença. Estes dados de prevalência variam de região para região geográfica no mundo, e também podem variar para diferentes etnias.

Nota: Tomando como referência a proporção 1/50.000 podemos estimar que no Brasil, com cerca de 214 milhões de habitantes, existam aproximadamente 4.000 pessoas afetadas pela ataxia de Friedreich. Para os Estados Unidos o site da FARA estima a existência de 5.000 pessoas com FA [3]. Esse número será maior se for levado em conta que a população atual dos EUA é de 330 milhões de habitantes. Com uma proporção de 1 caso para cada 50.000 habitantes o total estimado seria mais próximo de 6.000 pessoas com FA.

7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS

Histórico

Em 1996, uma equipe internacional de cientistas, liderada pelo Dr. Massimo Pandolfo anunciou a descoberta do gene da ataxia de Friedreich (atualmente chamado FXN). Essa descoberta esclareceu a causa genética da doença, acelerou a pesquisa para um completo entendimento do processo da doença e permitiu um teste genético específico para seu diagnóstico.
No ano seguinte, em 1997, pesquisadores demonstraram que a proteína frataxina (produzida pelo gene FXN) faz parte das estruturas de energia celular conhecidas como mitocôndrias, cujo estudo para fins terapêuticos passou a ser prioritário.
Em 1988, a pesquisadora Susan Chamberlain [8] e colaboradores localizaram o gene da ataxia de Friedreich no cromossomo 9, descoberta que representou o primeiro passo na pesquisa dos fundamentos genéticos da ataxia de Friedreich.
Em junho de 1999, foi gerado um camundongo (mouse model) com repetição GAA no gene FXN, o que permitiu aos pesquisadores estudar os efeitos da proteína frataxina.
Em fevereiro de 2023, foi aprovado pela FDA o primeiro medicamento para a ataxia de Friedreich (Skyclarys - Biogen).

O papel da frataxina

Estudos da equipe do Dr. Massimo Pandolfo e de outros confirmam que a proteína frataxina desempenha alguma função na regulação da quantidade de ferro nas mitocôndrias. As mitocôndrias necessitam de ferro para realizar seu trabalho, o qual é obtido da própria célula. As células obtêm o ferro do ambiente transportando-o através de suas membranas e controlando a quantidade que deve entrar. O ferro é constantemente movido entre “compartimentos” – do exterior para o interior das células e então para o interior das mitocôndrias. Isto mantém a concentração certa em cada compartimento através dos sistemas de controle das células.

Normalmente, uma vez dentro das células, algum ferro acaba indo para dentro das mitocôndrias, onde é necessário para a produção de energia. O ferro também tem de sair das mitocôndrias para o restante das células, das quais alguma parte será eventualmente removida. A frataxina é provavelmente uma das proteínas responsáveis pela remoção de ferro das mitocôndrias e seu depósito em outra parte da célula, de onde será transportado de volta para o líquido exterior à célula.

Sem a proteína frataxina, não haverá transporte de ferro para fora das mitocôndrias das células, segundo a teoria. Isso é indesejável, pois o ferro em excesso é tóxico para as células, ocasionando a formação de radicais livres. Radicais livres são substâncias químicas que danificam as células reagindo com outras substâncias. Eles surgem como subprodutos em muitas reações químicas. Infelizmente, os danos nas mitocôndrias podem ser apenas uma parte do problema nas células humanas, de acordo com o Dr. Pandolfo. O outro dano pode ser um efeito secundário - como o ferro fica aprisionado no interior das mitocôndrias, as células continuam incorporando ferro, possivelmente porque seus sensores não detectam a quantidade já existente na mitocôndria. Assim sendo, potenciais opções terapêuticas incluem drogas para remover o ferro das mitocôndrias (quelação de ferro) ou drogas para neutralizar os radicais livres (antioxidantes). Existem vários antioxidantes, inclusive a coenzima Q10 (ver Seção 8. Terapias e medicamentos).

Referência: [9]

8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTA ATAXIA

Ver Pipeline de Tratamentos da FARA para a FA [10]

Créditos: Imagem adaptada de [10] pelo autor. A seta indica uma linha do tempo, mostrando o quanto o remédio ou terapia está "próximo" de chegar ao mercado (americano, no caso).

Além do SKYCLARYS, que melhora a função mitocondrial e reduz o estresse oxidativo e já está aprovado pela FDA, há vários outros medicamentos e terapias em estudo visando a aprovação pela FDA,

Segue um resumo dos principais ensaios clínicos em andamento (outubro 2024):

Aprovados pelo FDA (Disponível para pacientes no mercado americano)

SKYCLARYS (omaveloxolone) Biogen

Em FASE III de análise pela FDA (Ensaio definitivo para solicitar aprovação)

Vatiquinone (PTC-743, PTC Therapeutics).

Em FASE II de análise pela FDA (Testes de segurança e eficácia em humanos)

NAD+ and Exercise in FA (Children’s Hospital of Philadelphia)

Leriglitazone (MIN-102), Minoryx Therapeutics

Dimethyl Fumarate (University of Federico II)

Nomlabofusp (CTI-1601), Larimar Therapeutics

Em FASE I/II de análise pela FDA

Elamipretide (Children's Hospital of Philadelphiia)

LX2006 Gene Therapy (Lexeo Therapeutics)

Em FASE I de análise pela FDA (Teses de segurança em seres humanos)

ASP2016 (Astellas Gene Therapies)

Em estágio PRÉ-CLINICO (testes em laboratório, ainda sem envolver pacientes humanos)

DT-216P2 (Design Therapeutics)

PPL-001 (Papillon Therapeutics)

AVB-202-TT Gene Therapy (Solid Biosciences)

Neurocrine Biosciences / Voyager Therapeutics AAV-Gene Therapy
FA212 (FA212/UPenn)

Veja os vídeos da FARA (Friedreich's Ataxia Research Alliance) FA Symposium 2024 mais adiante.

9. TRATAMENTOS

A ataxia de Friedreich ainda não tem cura, mas além do já mencionado SKYCLARYS, que tem potencial para retardar a progressão da doença, é possível tratar seus sintomas. O monitoramento da saúde do coração nos pacientes com Ataxia de Friedreich é importante, por conta dos riscos de cardiomiopatia hipertrófica e arritmias. Idem para o caso de desenvolver Diabetes mellitus, que pode requerer tratamento com insulina. Veja os vídeos para mais informações sobre manejo de sintomas da FA na seção 10. Referências.

Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.

Atenção! Para uma fonte bastante abrangente sobre sintomas e manejo (cuidados clínicos) de pacientes com Ataxia de Friedreich,consultar o documento da FARA (Friedreich's Ataxia Research Allance)

Clinical Management Guidelines for Friedreich Ataxia (FRDA) - 2022

O conteúdo é em Inglês, mas é possível habilitar legendas e configurar tradução automática do texto para Português.

Como leitura complementar, recomenda-se o site

Compreendendo a FA - NAVEGANDO NA JORNADA DA ATAXIA DE FRIEDREICH

Que tem versões em diferentes idiomas, inclusive o Português.

10. REFERÊNCIAS

Artigos

Ref #1

Friedreich Ataxia

Fonte:

NEUROMUSCULAR DISEASE CENTER (Alan Pestronk, MD)
Washington University, St. Louis, MO - USA

Idioma:

Inglês

Data:

Last Updated: Please see https://neuromuscular.wustl.edu/rev.htm

Ref #2

Friedreich Ataxia (FRDA)

Fonte:

FRDA Fact Sheet

NAF (National Ataxia Foundation)

Idioma:

Inglês

Data:

Last Updated: Oct 2024

Ref #3

O que é FA? Definindo a ataxia de Friedreich

Fonte:

FARA

Friedreich's Ataxia Research Alliance

Idioma:

Inglês (a página pode ser exibida em diversos idiomas, inclusive o Português)

Data:

Last Updated: 2024

Ref #4:

Friedreich Ataxia

Fonte:

Sanjay I Bidichandani, MBBS, PhD and Martin B Delatycki, MBBS, FRACP, PhD.

Idioma:

Inglês

Data:

Last Update: June 1, 2017

Ref #5:

Website da FARA

Fonte:

Portal FARA

Potencializando a pesquisa para tratar a Ataxia de Friedreich

Idioma:

Inglês (a página pode ser exibida em diferentes idiomas, inclusive o Português)

Data:

2024

Ref #6

Friedreich ataxia

Fonte:

GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center.
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH).

Idioma:

Inglês

Data:

Last Updated: February 2023

Ref #7:

Friedreich Ataxia, FRDA # 229300

Fonte

OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.

Idioma:

Inglês

Data:

Edit history: alopez : 01/26/2024