Ataxia:
AVED (Ataxia com Deficiência de Vitamina E)
GENES RELACIONADOS:
TTPA
TIPO DE MUTAÇÃO:
TTPA -> Variantes patogênicas
LOCALIZAÇÃO:
Cromossoma 8 (8q12.3)
HERANÇA:
Autossômica Recessiva
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
02/02/2024 por Márcio Galvão
Ficha AVED
1. SOBRE A AVED
A Ataxia por Deficiência de Vitamina E (AVED) é uma doença progressiva que afeta o controle motor e o movimento. A AVED é causada por mutações no gene TTPA localizado no cromossoma 8 (Ref. [1]). O gene TTPA contém as instruções para sintetizar (produzir) uma proteína chamada αTTP (alpha-tocopherol transfer protein). Esta proteína controla a distribuição e transporte da vitamina E do fígado para outras células e tecidos do corpo, incluindo o cérebro. Nos indivíduos com AVED, em função do defeito no gene, esta proteína não é sintetizada de forma adequada, o que impede que a vitamina E seja distribuída de forma adequada. O resultado são níveis de vitamina E muito baixos no sangue e nos tecidos cerebrais.
Embora a vitamina E seja encontrada em diversos alimentos, as pessoas com AVED não são capazes de reter e utilizar adequadamente a vitamina E extraída de sua dieta. A vitamina E é muito importante pois atua como antioxidante, protegendo as células do sistema nervoso (neurônios) de danos causados por moléculas chamadas "radicais livres". Assim, pessoas com AVED experimentam danos em diferentes sistemas do corpo por conta da falta de proteção adequada contra os radicais livres, que faz mal para as células. A AVED foi primeiramente descrita na literatura médica em 1981 [1].
Observar que além da deficiência primária por mutação no gene TTPA, a deficiência de vitamina E também pode ser uma manifestação secundária de diferentes distúrbios que prejudicam a absorção de vitamina E a partir de gorduras, tais como distúrbios hepáticos, distúrbios do metabolismo de gorduras e distúrbios da secreção biliar. Alguns destes distúrbios incluem a coleastase, a fibrose cística, a cirrose biliar primária e a abetalipoproteinemia. Além disso, em recém-nascidos prematuros pode ocorrer deficiência em função de pequenas quantidades de vitamina E atravessarem a placenta. Também é possível (embora raro) que a deficiência de vitamina E seja causada por dietas inadequadas [1].
2. SINTOMAS TÍPICOS
A AVED é uma doença multissistêmica, o que significa que pode afetar diferentes sistemas do corpo humano, como o sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal), o sistema cardiovascular (coração) e também os olhos (retina) [1].
-
Sem níveis adequados de vitamina E, os indivíduos com AVED desenvolvem problemas neurológicos típicos de ataxias, como dificuldade de coordenar movimentos, fala arrastada (disartria), dificuldades de deglutição (disfagia), perda de reflexos nas pernas (arreflexia nos membros inferiores) e perda de sensibilidade nos membros (neuropatia periférica). *
-
Também é possível ocorrer perda da propriocepção, que é a capacidade de reconhecer a localização do corpo (sua posição e orientação no espaço) e a posição relativa de cada parte do corpo em relação às demais, sem usar a visão.
-
Indivíduos com AVED podem desenvolver uma fraqueza crescente nas pernas, que pode se manifestar como uma forma desequilibrada de andar, ou tremores quando a pessoa fica de pé. No caso dos sintomas da AVED se tornarem muito severos, o indivíduo com AVED poderá precisar de cadeira de rodas se não conseguir mais caminhar.
-
Podem surgir problemas oculares associados com a Retinitis Pigmentosa (RP), condição que causa a degeneração progressiva da retina, afetando a visão.
-
Também podem surgir desordens afetando os músculos do coração (cardiomiopatia) e curvatura anormal da espinha (escoliose). Por conta destes e outros sintomas, a AVED é bastante similar à ataxia de Friedreich, o que torna o diagnóstico diferencial importante.
-
Alguns indivíduos com AVED podem experimentar uma forma de distonia (contrações involuntárias dos músculos, que forçam o corpo em posições ou movimentos anormais que em certos casos podem ser dolorosos).
-
O intelecto e as emoções são raramente afetados. Porém, a fonte [2] informa que "em algumas pessoas, foram descritos episódios psicóticos e declínio intelectual", e que "raramente, a performance escolar em alguns indivíduos pode declinar em função de perda de capacidades intelectuais".
Para mais informações sobre sintomas, consultar a seção "Clinical Characteristics" da fonte GeneReviews [2].
3. IDADE DOS SINTOMAS
Os sintomas da AVED podem surgir na infância ou na idade adulta, com casos reportados desde crianças de 2 anos até adultos com 52 anos. Usualmente, os indivíduos com AVED apresentam sintomas entre os 5 e 20 anos de idade [1]. Os sintomas podem variar de pessoa para pessoa e apresentar diferentes níveis de severidade (inclusive entre irmãos em uma mesma família). Sem tratamento adequado, a tendência é que os sintomas piorem na medida em que a pessoa se torna mais velha.
Nota: A fonte GeneReviews [2] indica o surgimento dos sintomas da AVED geralmente "entre 5 e 15 anos". Esta mesma fonte relata que a idade de surgimento dos sintomas e o risco de determinados sintomas podem variar dependendo da variante patogênica do gene TTPA. Por exemplo, a variante p.His101Gln foi associada com início tardio dos sintomas (após 30 anos) e risco mais elevado para retinopatias, sendo esta variante tipicamente reportada em indivíduos com descendência japonesa. Já a variante patogênica c.744delA do gene TTPA está associada com o surgimento precoce dos sintomas e maior severidade no curso da doença, e risco ligeiramente aumentado para cardiomiopatias. Esta variante é mais frequentemente encontrada em indivíduos com descendentes do Mediterrâneo e Norte da África. Há outras variantes patogênicas possíveis do gene TTPA que podem causar a AVED.
4. ANTECIPAÇÃO
A antecipação não é observada na AVED, dado que a doença "pula gerações".
5. HERANÇA
A AVED tem transmissão autossômica recessiva. Isto significa que um indivíduo só desenvolve os sintomas da doença se herdar duas cópias (alelos) com mutação do gene TTPA (uma do pai biológico, outra da mãe). Se herdar apenas uma cópia do gene mutante (do pai ou da mãe), não vai desenvolver a doença, mas será um portador (carrier) do gene mutante. Nas pessoas que são portadoras (isto é, que possuem apenas um alelo do gene TTPA com mutação), a cópia "normal" do gene tem precedência sobre a cópia ruim, e por isso os portadores não desenvolvem sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias defeituosas (variantes patogênicas) do gene TTPA a doença vai se manifestar em algum momento da vida (ver Seção 3. Idade dos Sintomas).
Probabilidade dos filhos herdarem a doença
Estatisticamente, se os dois pais são portadores:
-
A probabilidade de cada um dos filhos desenvolver a doença (= herdar um alelo mutante da mãe e outro do pai) é de 25%.
-
A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia (alelo) com mutação do gene, seja do pai ou da mãe) é de 50%.
-
A probabilidade de cada filho não herdar nenhum alelo mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%.
Aconselhamento genético
Dado que a herança é hereditária (pode ser transmitida para próximas gerações), uma vez que uma variante patogênica do gene TTPA tenha sido identificada em algum membro da família, o aconselhamento genético é recomendado tanto para os indivíduos afetados com AVED quanto para seus familiares para discussões, por exemplo, sobre a realização de testes pré-natais para identificação de mutações genéticas para aqueles que têm diagnóstico ou risco de AVED e desejam ter filhos. Esta é uma questão pessoal e eticamente delicada, mas é conveninente que ao menos se converse sobre o assunto com o neurologista ou um médico geneticista.
Notas
"Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. No caso específico da AVED, o gene TTPA está localizado no cromossoma 8. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar a AVED. "Recessiva" significa que duas cópias (alelos) do gene responsável pela doença (variantes patogênicas) precisam ser herdadas (uma do pai biológico, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença.
Figura 1 crédito - A nota acima e a imagem abaixo foram reproduzidas do GARD [3].
6. PREVALÊNCIA
Estima-se que a AVED ocorra em menos que 1 em cada 1.000.000 de pessoas. Populações no Norte da África são as mais afetadas com a AVED. Outros casos foram reportados na região do Mediterrâneo e países do Norte da Europa. Há casos já reportados em países asiáticos como o Japão, China e Filipinas [1]. A fonte [3] indica que a AVED afeta menos de 5.000 indivíduos nos Estados Unidos.
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
O diagnóstico da AVED é feito através de rigoroso exame clínico, avaliação de histórico do paciente, e uma variedade de testes em busca de achados característicos, como baixos níveis de vitamina E no sangue, com níveis normais de lipoproteínas e lipídeos, sem evidências de problemas de absorção de gorduras. O diagnóstico pode ser confirmado por teste genético molecular que identifique mutações bialélicas no gene TTPA. Para mais informações sobre os testes genéticos para detecção de variantes patogênicas do gene TTPA que podem causar a AVED consultar [2].
Notas
1 - Muitos sintomas da AVED são semelhantes aos da Ataxia de Friedreich (FA), portanto o diagnóstico diferencial (teste genético para descartar a FA) é importante [1, 4].
2 - Exames de imagem (ressonância magnética do encéfalo) em pacientes com AVED podem revelar atrofia cerebelar (segundo [2], presente em aproximadamente metade dos indivíduos afetados).
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA A AVED
Ainda não há medicamentos e terapias aprovados pela FDA (Estados Unidos) e pela ANVISA (Brasil) especificamente para curar a AVED, mas em muitos casos é possível eliminar os sintomas com suplementação de vitamina E (ver Seção 9. Tratamentos).
Informações sobre ensaios clínicos de terapias e medicamentos para a AVED podem ser pesquisadas no site www.clinicaltrials.gov
9. TRATAMENTOS
Indivíduos com AVED são tratados com altas doses de suplementos de vitamina E. O diagnóstico precoce e o tratamento adequado podem retardar ou mesmo interromper a progressão da doença em algumas pessoas, e também melhorar sintomas já existentes. O tratamento deverá ser seguido durante toda a vida [1]. Observar que a suplementação de vitamina E deve ser feita com supervisão médica para evitar o risco de superdosagem [6].
A fonte GeneReviews [2] informa que "quanto o tratamento com vitamina E é iniciado em indivíduos ainda assintomáticos (por exemplo, irmãos jovens de alguém que tenha diagnóstico) as manifestações de sintomas da AVED podem não ocorrer". Por este motivo, o diagnóstico precoce da AVED é importante. Adicionalmente, dependendo das manifestações clínicas, é recomendado que o indivíduo com AVED seja acompanhado por uma equipe multidisciplinar de especialistas como neurologistas, psiquiatras, fisioterapeutas, ortopedistas, nutricionistas e outros.
O fumo não é recomendado para pacientes com AVED (fumar reduz a concentração de vitamina E no sangue).
Seguem algumas boas práticas para o manejo de sintomas de ataxia da AVED.
-
Fisioterapia neurofuncional, exercícios (sobretudo bicicleta ergométrica) e outras atividades físicas regulares (Yoga, Pilates, hidroginástica etc.) são recomendados (dentro das possibilidades de cada um).
-
Para reduzir o risco de quedas em função das dificuldades de equilíbrio ao caminhar pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença.
-
Fisioterapia ocupacional e algumas adaptações em casa e nos hábitos diários podem ajudar (ex. instalar barras de apoio nos corredores e banheiros, cadeira para banho, luzes para iluminação noturna, reposicionar os móveis para facilitar a mobilidade, remover tapetes para não tropeçar, utilizar copos com tampa e canudo, calçados com sola antiderrapante e fáceis de calçar etc.).
-
Descansar sempre que necessário, e é importante ter um sono noturno de boa qualidade. No caso de dificuldades para dormir, consultar o médico, pois há medicamentos que podem ajudar (por exemplo, óleo de Canabidiol).
-
Além da suplementação de vitamnia E, manter uma alimentação saudável e com boa hidratação.
-
Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade.
-
Consultar o neurooftalmologista no caso de aparecimento de sintomas visuais.
-
Para a disartria, se tal sintoma se manifestar, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia). Dependendo do estágio pode-se avaliar o uso de dispositivos de assistência para a comunicação (disponíveis para smartphone, computador, iPad etc.).
-
Para a disfagia, caso ocorra, também se recomenda consulta ao fonoaudiologista - há exercícios que podem ajudar na deglutição, reduzindo o risco de engasgos que possam causar pneumonia aspiratória.
-
No caso de distonia, consultar o neurologista para avaliar a medicação mais adequada.
-
Se necessário, há medicações para o manejo da ansiedade e da depressão. Procurar o médico para avaliar as alternativas mais adequadas.
Veja informações sobre medicamentos.
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS
Ref #1
Fonte:
NORD ®
Copyright © 2024 NORD – National Organization for Rare Disorders, Inc.
Idioma:
Inglês
Data:
Last updated: 03/23/2023
Ref #2
Fonte:
Markus Schuelke, MD.
Copyright © GeneReviews. GeneReviews ® is a registered trademark of the University of Washington, Seattle.
Idioma:
Inglês
Data:
Last Update: March 16, 2023.
Ref #3
Fonte:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center.
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH).
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: January 2024
Ref #4
Fonte:
NEUROMUSCULAR DISEASE CENTER (Alan Pestronk, MD)
Washington University, St. Louis, MO - USA
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: Please see https://neuromuscular.wustl.edu/rev.htm
Ref #5
Fonte:
OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: joanna : 02/04/2022
Ref #6
Fonte:
Alexander Zubkov, MD, PhD Integrative Neurologist
YouTube
Idioma:
Inglês
Data:
Dec 1, 2022
Ref #7
Fonte:
VisitJoy
YouTube
Idioma:
Inglês
Data:
Jan 2, 2021