Ficha AT
Ataxia:
AT (Ataxia Telangiectasia)
GENES RELACIONADOS:
ATM
TIPO DE MUTAÇÃO:
ATM -> Variantes patogênicas
LOCALIZAÇÃO:
Cromossoma 11 (11q22.3)
HERANÇA:
Autossômica Recessiva
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
07/02/2024 por Márcio Galvão
1. SOBRE A AT
A Ataxia Telangiectasia (AT) é uma condição rara, de origem genética e degenerativa que se manifesta na infância e afeta múltiplos sistemas do corpo humano. A doença é causada por mutações no gene ATM, que foi identificado em 1995 por uma equipe de pesquisadores em Israel. O gene ATM contém instruções para codificar (produzir) uma proteína também chamada ATM. Por causa da mutação no gene, nas pessoas afetadas pela AT a proteína ATM não é produzida, ou é produzida de forma defeituosa.
A proteína ATM controla muitas funções importantes nas células, como por exemplo, o "reparo de DNA" - a tarefa de orquestrar a complexa resposta aos danos ao nosso código genético causados por radiação ionizante. Dada a importância da proteína ATM na manutenção da integridade do nosso DNA, o que é crítico para manutenção da nossa saúde celular, a falta desta proteína cria problemas para vários sistemas do nosso corpo, sobretudo para os sistemas nervoso, imunológico e reprodutivo (Ref. [1]).
2. SINTOMAS TÍPICOS
Os principais sintomas da AT são [1, 2]:
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As dificuldades neurológicas (ver Nota 1) são os primeiros sintomas da AT, com os sintomas típicos de ataxia cerebelar afetando a coordenação motora, equilíbrio e dificuldades para andar, fazendo a criança parecer "desajeitada". Outros sinais neurológicos podem seguir, como problemas na coordenação motora fina (por exemplo, dificuldades para escrever à mão), movimentos involuntários como tremores, movimentos oculares anormais e dificuldades com a fala (disartria).
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Telangiectasias - Pequenos vasos sanguíneos nos cantos dos olhos, aparentando pequenas "teia de aranha" na conjuntiva (parte branca dos olhos) e na pele do rosto, das orelhas, ou nas dobras da pele. Ver Nota 2.
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Problemas pulmonares, infecções respiratórias.
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Maior sensitividade para radiações como exposição ao raio-X e radioterapias, em função da menor capacidade de recuperação de danos ao DNA em nível celular (por conta da ausência da proteína ATM).
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Maior risco de desenvolver câncer (aproximadamente 25% a mais). Em particular, pacientes com AT têm maior predisposição para desenvolver algum tipo de câncer, em geral leucemia ou linfomas. Ver Nota 3.
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Sistema imunológico mais fraco, podendo causar infecções respiratórias recorrentes.
Notas
1 - Outras manifestações neurológicas são a coreoatose e a distonia, que ocorrem em 90% dos pacientes.
2 - As telangiectasias tipicamente surgem entre os 3 e 5 anos de idade. Em geral são precedidas por apraxia oculomotora (dificuldade em mover os olhos de um lado para outro sem também mover a cabeça).
3 - Outros tumores como meduloblastomas e gliomas ocorrem com maior frequência na AT.
Fonte: [4]
4 - Outros sintomas podem surgir, variando de pessoa para pessoa. Por exemplo, com a evolução da condição pode ocorrer neuropatia periférica, o que conduz a fraqueza ou perda sensorial nas mãos, nas pernas e nos pés. Algumas crianças podem desenvolver diabetes (resistente à insulina), e também pode ocorrer o embranquecimento prematuro dos cabelos, disfagia (dificuldades para engolir), salivação excessiva e crescimento mais lento.
Variação na severidade
A fonte [6] faz uma distinção entre "AT Clássica" (sintomas mais severos) e "AT Variante" (sintomas menos severos).
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A "AT Clássica" é caracterizada pelo surgimento precoce (na infância) de manifestações neurológicas - inicialmente ataxia cerebelar, seguidos tipicamente por sintomas extrapiramidais e neuropatia periférica, deficiências imunológicas, doenças pulmonares (resultantes de infecções recorrentes pela deficiência imunológica, aspiração e anormalidades neurológicas) e risco aumentado para câncer.
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A "AT Variante" tem um curso bem menos severo. Embora a ataxia cerebelar possa estar ausente, desordens do movimento por causas extrapiramidais são comuns (tipicamente, distonia e tremores), e muitos indivíduos têm manifestações de neuropatia periférica. Diferentemente da "AT Clássica", a função imunológica é geralmente normal, de modo que as infeções respiratórias e doenças pulmonares não são comuns, Entretanto, o risco de malignidade é aumentado.
3. IDADE DOS SINTOMAS
O diagnóstico da AT pode surgir como um choque para os pais, dado que não há indicações claras da doença no nascimento, e a maioria das crianças aparenta ser saudável em comparação com outras crianças no primeiro ano de vida.
Os sintomas em geral se manifestam no início da infância e pioram progressivamente, levando em geral ao uso de cadeira de rodas por volta do início da adolescência (segunda década de vida, por volta dos 10 anos). Neste estágio, a criança requer auxílio para execução de tarefas diárias, em função da crescente dificuldade para escrever, maior dificuldade para falar (fala arrastada, ou pouco clara), dificuldades na leitura (controle de movimentos oculares) etc. Entretanto, a AT não causa problemas cognitivos, e as crianças (e adultos) com AT não têm dificuldades de aprendizado ou de convívio social [1].
4. ANTECIPAÇÃO
A antecipação não é observada na AT, dado que a doença "pula gerações".
5. HERANÇA
A AT tem transmissão autossômica recessiva. Isto significa que um indivíduo só desenvolve os sintomas da doença se herdar duas cópias (alelos) com mutação do gene ATM (uma do pai biológico, outra da mãe). Se herdar apenas uma cópia do gene mutante (do pai ou da mãe), não vai desenvolver a doença, mas será um portador (carrier) do gene mutante. Nas pessoas que são portadoras (isto é, que possuem apenas um alelo do gene ATM com mutação), a cópia "normal" do gene tem precedência sobre a cópia ruim, e por isso os portadores não desenvolvem sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias defeituosas (variantes patogênicas) do gene ATM a doença vai se manifestar em algum momento da vida (ver Seção 3. Idade dos Sintomas).
Probabilidade dos filhos herdarem a doença
Estatisticamente, se os dois pais são portadores:
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A probabilidade de cada um dos filhos desenvolver a doença (= herdar um alelo mutante da mãe e outro do pai) é de 25%.
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A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia (alelo) com mutação do gene, seja do pai ou da mãe) é de 50%.
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A probabilidade de cada filho não herdar nenhum alelo mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%.
Aconselhamento genético
Dado que a herança é hereditária (pode ser transmitida para próximas gerações), uma vez que uma variante patogênica do gene ATM tenha sido identificada em algum membro da família, o aconselhamento genético é recomendado para os portadores adultos que predentam ter filhos.
Notas
"Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. No caso específico da AT, o gene ATM está localizado no cromossoma 11. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar a AT. "Recessiva" significa que duas cópias (alelos) do gene responsável pela doença (variantes patogênicas) precisam ser herdadas (uma do pai biológico, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença.
Figura 1 crédito - A nota acima e a imagem abaixo foram reproduzidas do GARD [3].
6. PREVALÊNCIA
Estima-se que a AT ocorra em aproximadamente 1 em 300.000 nascimentos (dados para a Inglaterra). Como há dificuldades no diagnóstico em função de similaridades com outras doenças (por exemplo, ataxia por paralisia cerebral) e dificuldades de acesso aos testes genéticos, é provável que ocorra subnotificação [1, 4].
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
As telangiectasias que se manifestam até os 5 anos de idade podem ajudar o pediatra no diagnóstico. Por um lado, o diagnóstico da AT pode ser difícil em crianças muito pequenas, pois elas ainda não exibem todos os sintomas característicos e são tipicamente menos cooperativas durante os exames neurológicos. Por outro lado, o diagnóstico da ataxia telangiectasia pode ser relativamente simples em pessoas com todas os sintomas característicos, mas pode ser mais difícil naqueles com menor número de sintomas. Os níveis sangüíneos de uma proteína do fígado chamada alfafetoproteina são usualmente altos, e níveis de certas imunoglobulinas podem ser baixos. Características neurológicas e da pele podem ser observadas em um exame físico.
Em ressonâncias magnéticas, o achado típico é a atrofia cerebelar. Em exames laboratoriais, a concentração de Alfa feto proteína (AFP) é mais elevada (10 ng/mL) em cerca de 95% dos indivíduos com AT.
Diagnóstico
Diagnósticos da AT por testes moleculares genéticos (exames de DNA) estão disponíveis (tanto testes específicos para o gene ATM quanto em painéis para outros genes de interesse, como o PP2A). Para mais informações, ver [6].
Circurstâncias a evitar
De acordo com [6], a vacinação contra rubéola deve ser evitada em pacientes com AT que tenham problemas imunológicos mais severos, já que isso pode aumentar o risco de granulomas, Também devem ser evitada a exposção a qualquer fonte de radiação ionizante (raio-x e raios gama), bem como é contraindicada a terapia baseada em radiação em função da maior sensibilidade destes pacientes para a radiação, que pode levar a graves complicações.
Expectativa de vida
A AT é uma condição rara e muito grave, que causa redução na expectativa de vida das pessoas afetadas nos casos de "AT Clássica" em geral em função de complicações respiratórias ou câncer [4].
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA A AT
Consultar o portal ACTION FOR A-T para novidades sobre projetos de pesquisa em andamento para a ataxia Telangiectasia, incluindo terapias genéticas ASO (Oligonucleotídeo Antissenso) e edição genética por CRISPR/Cas9.
9. TRATAMENTOS
Ainda não há cura ou tratamentos para retardar a progressão da ataxia Telangiectasia. Entretanto, o tratamento de infecções e o precoce diagnóstico de câncer pode conduzir a uma vida mais longa e mais saudável. A prática regular de fisioterapia neurofuncional, terapia ocupacional, fonoaudiologia (em caso de disartria e/ou disfagia) e outros recursos podem melhorar a mobilidade, a habilidade de comunicação e a qualidade de vida de um modo geral. Convém que crianças com suspeita ou diagnóstico de AT sejam avaliadas por um neuropediatra ou um pediatra com experiência clínica neste tipo de ataxia.
A fonte [6] sugere que sejam oferecidos ao paciente com AT cuidados de suporte para melhoria de qualidade de vida e para reduzir o risco de complicações, envolvendo uma equipe multidisciplinar composta por especialistas em neurologia pediátrica, pulmonologia, imunologia, pediatria (para crianças) e clínica médica (para adultos), bem como profissionais de medicina de reabilitação e fisioterapia, fonoaudiologia (no caso de disartria e/ou disfagia), terapeutas ocupacionais e nutricionistas. Casos específicos podem requerer assistência de outros especialistas em oncologia, genética médica, endocrinologia, ortopedia, dermatologia e saúde mental.
Para mais informações sobre o manejo dos sintomas da ataxia Telangiectasia e prevenção de complicações secundárias, ver seção "Management" em [6].
No Brasil - É recomendável fazer contato com a associação Projeto AT Brasil, que reune mais de 100 pacientes com essa patologia e tem vínculo com pesquisadores especialistas em AT dos EUA. É possível que existam brasileiros em ensaios clínicos nos EUA.
Página do Projeto AT Brasil no Facebook
No Mundo
Ver website ACTION FOR AT
Ver website AT Society
Ver website AT CHILDREN'S PROJECT
Veja informações sobre medicamentos.
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS
Ref #1
Fonte:
Action for A-T website
Copyright © 2023 Action for A-T
Idioma:
Inglês
Data:
ND
Ref #2
Fonte:
AT Society website
Registered Charity No: 1105528
Idioma:
Inglês
Data:
ND
Ref #3
Fonte:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center.
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH).
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: January 2024
Ref #4
Fonte:
OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: carol : 06/21/2022
Ref #5
Fonte:
NEUROMUSCULAR DISEASE CENTER (Alan Pestronk, MD)
Washington University, St. Louis, MO - USA
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: Please see https://neuromuscular.wustl.edu/rev.htm
Ref #6
Fonte:
Stefanie Veenhuis et al
Copyright © GeneReviews. GeneReviews ® is a registered trademark of the University of Washington, Seattle.
Idioma:
Inglês
Data:
Last Update: October 5, 2023.
Ref #7
Fonte:
Website
Copyright © 2024 A-T Children's Project
Idioma:
Inglês
Data:
2024
Ref #8
Fonte:
Osmosis from Elsevier
Youtube - Copyright © 2024 Elsevier. All rights reserved.
Idioma:
Inglês
Data:
Apr 12, 2022