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Ficha AT

ATAXIA:
AT (Ataxia Telangiectasia)

GENES RELACIONADOS:

ATM

TIPO DE MUTAÇÃO:

ATM -> Variantes patogênicas

FONTE:

GeneReviews

Document

LOCALIZAÇÃO:

Gene localizado no cromossoma 11 (11q22.3)

ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:

25/04/2023 por Márcio Galvão

1. SOBRE A AT

A Ataxia Telangiectasia (AT) é uma condição rara, de origem genética e degenerativa que se manifesta na infância e afeta múltiplos sistemas do corpo humano. A doença é causada por mutações no gene ATM, que foi identificado em 1995 por uma equipe de pesquisadores em Israel. O gene ATM contém instruções para codificar (produzir) uma proteína também chamada ATM. Por causa da mutação no gene, nas pessoas afetadas pela AT a proteína ATM não é produzida, ou é produzida de forma defeituosa.

A proteína ATM controla muitas funções importantes nas células, como por exemplo, o "reparo de DNA" - a tarefa de orquestrar a complexa resposta aos danos ao nosso código genético causados por radiação ionizante. Dada a importância da proteína ATM na manutenção da integridade do nosso DNA, o que é crítico para manutenção da nossa saúde celular, a falta desta proteína cria problemas para vários sistemas do nosso corpo, sobretudo para os sistemas nervoso, imunológico e reprodutivo.

Fonte: What is A-T?

2. SINTOMAS TÍPICOS

Os principais sintomas da AT são:

As dificuldades neurológicas (ver Nota 1) são os primeiros sintomas da AT, com os sintomas típicos de ataxia cerebelar afetando a coordenação motora, equilíbrio e dificuldades para andar, fazendo a criança parecer "desajeitada". Outros sinais neurológicos podem seguir, como problemas na coordenação motora fina (por exemplo, dificuldades para escrever à mão), movimentos involuntários como tremores, movimentos oculares anormais e dificuldades com a fala (disartria).
Telangiectasias - Pequenos vasos sanguíneos nos cantos dos olhos, aparentando pequenas "teia de aranha" na conjuntiva (parte branca dos olhos) e na pele do rosto, das orelhas, ou nas dobras da pele. Ver Nota 2.
Problemas pulmonares, infecções respiratórias.
Maior sensitividade para radiações como exposição ao raio-X e radioterapias, em função da menor capacidade de recuperação de danos ao DNA em nível celular (por conta da ausência da proteína ATM).
Maior risco de desenvolver câncer (aproximadamente 25% a mais). Em particular, pacientes com AT têm maior predisposição para desenvolver algum tipo de câncer, em geral leucemia ou linfomas. Ver Nota 3.
Sistema imunológico mais fraco, podendo causar infecções respiratórias recorrentes.

Fonte: What is ataxia Telangiectasia - key signs and symptoms

Notas

1 - Outras manifestações neurológicas são a coreoatose e a distonia, que ocorrem em 90% dos pacientes.
2 - As telangiectasias tipicamente surgem entre os 3 e 5 anos de idade. Em geral são precedidas por apraxia oculomotora (dificuldade em mover os olhos de um lado para outro sem também mover a cabeça).
3 - Outros tumores como meduloblastomas e gliomas ocorrem com maior frequência na AT.
Fonte: OMIM

Outros sintomas podem surgir, variando de pessoa para pessoa. Por exemplo, com a evolução da condição pode ocorrer neuropatia periférica, o que conduz a fraqueza ou perda sensorial nas mãos, nas pernas e nos pés. Algumas crianças podem desenvolver diabetes (resistente à insulina), e também pode ocorrer o embranquecimento prematuro dos cabelos, disfagia (dificuldades para engolir), salivação excessiva e crescimento mais lento.

Fonte: website da Abahe

3. A IDADE DOS SINTOMAS

O diagnóstico da AT pode surgir como um choque para os pais, dado que não há indicações claras da doença no nascimento, e a maioria das crianças aparenta ser saudável em comparação com outras crianças no primeiro ano de vida.

Os sintomas em geral se manifestam no início da infância e pioram progressivamente, levando em geral ao uso de cadeira de rodas por volta do início da adolescência (segunda década de vida, por volta dos 10 anos). Neste estágio, a criança requer auxílio para execução de tarefas diárias, em função da crescente dificuldade para escrever, maior dificuldade para falar (fala arrastada, ou pouco clara), dificuldades na leitura (controle de movimentos oculares) etc.

Entretanto, a AT não causa problemas cognitivos, e as crianças (e adultos) com AT não têm dificuldades de aprendizado ou de convívio social.

Fonte: What is A-T?

4. PODE OCORRER ANTECIPAÇÃO?

A antecipação não é observada na AT, dado que a doença "pula gerações".

5. HERANÇA

A AT tem transmissão autossômica recessiva. Isto significa que um indivíduo só desenvolve os sintomas da doença se herdar duas cópias (alelos) com mutação do gene ATM (uma do pai, outra da mãe). Se herdar apenas uma cópia do gene mutante (do pai ou da mãe), não vai desenvolver a doença, mas será um portador (carrier) do gene mutante. Nas pessoas que são portadoras (isto é, que possuem apenas um alelo do gene ATM com mutação), a cópia "normal" do gene tem precedência sobre a cópia ruim, e por isso os portadores não desenvolvem sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias defeituosas do gene ATM a doença vai se manifestar (ver Idade dos Sintomas).

Probabilidade dos filhos herdarem a doença

Estatisticamente, se os dois pais são portadores:

A probabilidade de cada um dos filhos desenvolver a doença (= herdar um gene ruim da mãe e outro do pai) é de 25%.
A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia ruim do gene, seja do pai ou da mãe) é de 50%.
A probabilidade de cada filho não herdar nenhum gene mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%.

Notas

"Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. No caso específico da AT, o gene ATM está localizado no cromossoma 11. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar a AT.
"Recessiva" significa que duas cópias (alelos) do gene responsável pela doença (variantes patogênicas) precisam ser herdadas (uma do pai, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença.

6. PREVALÊNCIA

Estima-se que a AT ocorra em aproximadamente 1 em 300.000 nascimentos (dados para a Inglaterra). Como há dificuldades no diagnóstico em função de similaridades com outras doenças (por exemplo, ataxia por paralisia cerebral) e dificuldades de acesso aos testes genéticos, é provável que ocorra subnotificação.

Fontes:
What is ataxia Telangiectasia - key facts about A-T
OMIM

7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS

As telangiectasias que se manifestam até os 5 anos de idade podem ajudar o pediatra no diagnóstico. Por um lado, o diagnóstico da AT pode ser difícil em crianças muito pequenas, pois elas ainda não exibem todos os sintomas característicos e são tipicamente menos cooperativas durante os exames neurológicos.

Por outro lado, o diagnóstico da ataxia telangiectasia pode ser relativamente simples em pessoas com todas os sintomas característicos, mas pode ser mais difícil naqueles com menor número de sintomas. Os níveis sangüíneos de uma proteína do fígado chamada alfafetoproteina são usualmente altos, e níveis de certas imunoglobulinas podem ser baixos. Características neurológicas e da pele podem ser observadas em um exame físico.

Em ressonâncias magnéticas, o achado típico é a atrofia cerebelar.
Em exames laboratoriais, a concentração de Alfa feto proteína (AFP) é mais elevada (10 ng/mL) em cerca de 95% dos indivíduos com AT.

Diagnósticos da AT por testes moleculares genéticos (exames de DNA) estão disponíveis (tanto testes específicos para o gene ATM quanto em painéis para outros genes de interesse, como o PP2A).

Fontes:
GeneReviews
Website da Abahe

Expectativa de vida

A AT é uma condição rara e muito grave, que causa redução na expectativa de vida das pessoas afetadas em geral em função de complicações respiratórias ou câncer.

Nota - Embora incomuns, há relatos de dois pacientes irmãos que faleceram com AT aos 52 e 49 anos de idade respectivamente.
Fonte: OMIM

8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTA ATAXIAS

Consultar o portal ACTION FOR A-T para novidades sobre projetos de pesquisa em andamento para a ataxia Telangiectasia.

Ficha AT

ATAXIA: AT (Ataxia Telangiectasia)

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AT (Ataxia Telangiectasia)