Ataxia:
SCA10 (Ataxia Espinocerebelar Tipo 10)
GENES RELACIONADOS:
ATXN10
TIPO DE MUTAÇÃO:
ATXN10 -> Mutação por expansões ATTCT
LOCALIZAÇÃO:
Cromossoma 22 (22q13.31)
HERANÇA:
Autossômica Dominante
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
14/01/2024 por Márcio Galvão
Ficha SCA10
1. SOBRE A SCA10
A Ataxia Espinocerebelar Tipo 10 (SCA10) é um tipo específico de ataxia entre um grupo de doenças hereditárias do sistema nervoso central. Na SCA10, defeitos genéticos causam problemas em fibras nervosas específicas que transportam mensagens do e para o cérebro, resultando em degeneração do cerebelo (o centro de coordenação motora do cérebro) [1].
A SCA10 é um dos 50 tipos de ataxia espinocerebelares cujos genes já foram mapeados. É causada por mutações no gene ATXN10, localizado no cromossoma 22. Mais precisamente, podem existir repetições excessivas (expandidas) de pentanucleotídeos ATTCT na região intrônica do gene ATXN10 (Ver 5. Herança). A origem exata de tais repetições ainda é desconhecida [8].
A SCA10 foi a primeira doença genética humana que se descobriu ser causada por uma expansão pentanucleotídica intrônica. Desde a primeira descoberta da mutação SCA10, muitas doenças subsequentemente foram relatadas como sendo causadas por expansões pentanucleotídicas intrônicas, incluindo diferentes tipos de ataxias (ver Seção 7. Informações Adicionais).
2. SINTOMAS TÍPICOS
Os sintomas podem variar de pessoa para pessoa, mesmo dentro de uma mesma família. Algumas pessoas podem desenvolver mais sintomas do que outras, e quando surgem, os sintomas podem ser leves, moderados ou severos. A relação seguinte é apenas uma referência.
Sintomas da SCA10 [1, 3, 4]
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Tipicamente, são notados primeiro problemas com equilíbrio e coordenação, típicos das ataxias cerebelares. A pessoa afetada tem dificuldades em caminhar, e esta dificuldade piora gradualmente, elevando o risco de quedas que passam a ocorrer com maior frequência. Com o passar do tempo, o uso de bengala, andador e eventualmente cadeira de rodas pode se tornar necessário.
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Após alguns anos do início dos sintomas, a fala pode se tornar arrastada (disartria), pois a ataxia cerebelar pode impactar a coordenação de uma variedade de músculos e movimentos envolvidos na produção da fala.
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Também após alguns anos a coordenação das mãos e braços fica mais comprometida. Movimentos motores finos como escrever à mão e abotoar a roupa são afetados primeiro, e eventualmente, tarefas básicas da vida diária como se alimentar ou se vestir se tornam mais difíceis. Movimentos oculares anormais são comuns (nistagmo).
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Nos últimos estágios da doença, pode surgir dificuldade para engolir (disfagia), como resultado da incapacidade de controlar os músculos da boca e garganta durante a alimentação, e a pneumonia aspiratória pode se tornar um risco de vida importante.
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Na SCA10, também podem ocorrer convulsões (de 20% até 80% dos pacientes). As convulsões geralmente se manifestam vários anos depois que os sintomas de ataxia se manifestam.
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Alguns indivíduos com SCA10 podem apresentar sintomas adicionais, como desordens de humor, diminuição ou perda de sensibilidade nos pés, pernas ou mãos (neuropatia periférica), disfunção cognitiva e sintomas piramidais como reflexos ativos exagerados (hiperreflexia), e/ou sinais de reflexo plantar de Babinski (quando se faz cócegas na sola do pé, o reflexo do dedão do pé é para cima, em vez de para baixo).
Exames de ressonância magnética podem indicar atrofia cerebelar (Figura 1) pela morte de neurônios (células de Purkinje). Esta seria a principal patologia cerebelar da SCA10 [7].
Figura 1 - Ressonância magnética mostrando atrofia do cerebelo na SCA10 pela perda de células de Purkinje
3. IDADE DOS SINTOMAS
Há casos registrados do surgimento dos sintomas (onset) da SCA10 entre os 12 e 83 anos de idade. A progressão da SCA10 é lenta, o que significa que os sintomas se desenvolvem gradualmente ao longo de vários anos. A expectativa de vida pode ser reduzida, em função da natureza progressiva da doença. Por exemplo, convulsões severas podem ser fatais se não forem adequadamente controladas [4].
Notas
2. O portal Neuromuscular [3] indica a faixa entre 10 e 40 anos.
3. A fonte [6] informa que a idade média de surgimento dos sintomas é 33.9 +- 9.8 anos de idade.
4. ANTECIPAÇÃO
A antecipação (surgimento mais cedo dos sintomas da SCA10) está usualmente associada com uma quantidade maior (expansão) de repetições de pentanucleotídeos ATTCT no gene ATXN10 em gerações sucessivas [4].
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Os alelos expandidos são em geral mais instáveis quando ocorre transmissão paterna, e são surpreendentemente estáveis quando a transmissão é materna.
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Algumas transmissões paternas podem provocar redução (contração) no número de repetições no alelo, em vez de aumento (expansão).
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A antecipação da SCA10 foi sugerida em algumas famílias brasileiras com SCA10, entretanto, é preciso mais estudos para confirmar esta observação [Teive et al 2004].
Nota - O portal Neuromuscular [3] reporta que pode ocorrer antecipação de até 20 anos no surgimento de sintomas entre gerações, especialmente com transmissão paternal.
5. HERANÇA
A SCA10 é uma doença com herança autossômica dominante. Isto significa que indivíduos de ambos os sexos têm a mesma probabilidade de herdar uma cópia (alelo) do gene com mutação e se tornarem portadores da mutação. Um filho de uma pessoa com SCA10 tem uma probabilidade de 50% de herdar uma cópia do gene alterado (considerando que apenas um dos pais é portador da mutação, ou seja, a mãe ou o pai biológico).
Observe que é possível que uma pessoa herde uma variante de um gene e não desenvolva a doença (não apresente sintomas), pois pode herdar uma mutação pequena em uma faixa intermediária que tenha baixa penetrância, Porém, quando a mutação herdada está em uma faixa considerada patológica (alta penetrância), a doença vai se manifestar em algum momento da vida.
Faixas de expansão para a SCA10
Os limites de repetições ATTCT no gene ATXN10 para dignóstico genético da SCA10 são indicados abaixo de forma simplificada. Para informações mais detalhadas, ver [4].
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Faixa Normal (não desenvolve a doença): De 10 até 32 repetições ATTCT.
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Faixas que podem causar a doença:
* Baixa penetrância (dos portadores da mutação apenas alguns ficam doentes): De 33 até 850 repetições ATTCT.
* Alta penetrância (são portadores e também serão pacientes sintomáticos): De 800 até 4.500 repetições ATTCT.
Observar que há uma sobreposição (overlap) entre faixas de baixa e alta penetrância entre 800 e 850 repetições - são necessários mais estudos para conferir maior precisão a estas faixas.
A Figura 2 é reproduzida de [6] e mostra as faixas de expansão ATTCT para a SCA10. Observe que nesta fonte a faixa normal vai de 10 até 22 repetições ATTCT no gene ATIXN10. Acima de 850 repetições ATTCT a doença apresenta penetrância completa, ou seja, todos os indivíduos nesta faixa vão apresentar sintomas da SCA10 em algum momento da vida. Note que as repetições do pentanucleotídeo ATTCT ocorrem no intron 9, que é uma região não codificante do gene ATXN10.
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Faixa normal: De 10 até 22 repetições ATTCT
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Pré-mutação: Entre 280 e 850 repetições ATTCT
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Mutação plena: De 850 até 4500 repetições ATTCT
Figura 2 - Faixas de repetições do pentanucleotídeo ATTCT no gene ATXN10
Nota - "Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). "Dominante" significa que apenas uma cópia do gene responsável (um alelo) herdada do pai ou da mãe é suficiente para transmitir uma característica física (como a cor dos olhos), ou uma doença genética (como as ataxia hereditárias) de uma geração (pais) para a seguinte (filhos). "Mutação" é um termo antigo que ainda é utilizado para indicar uma "variante patogênica" de um gene (isto é, uma variação que pode causar o aparecimento de doenças genéticas.
Figura 3 crédito - A nota acima e a imagem abaixo foram reproduzidas do GARD [2]
6. PREVALÊNCIA
A prevalência exata da SCA10 (= o quanto esta ataxia é comum) não é conhecida.
A fonte [6] informa que os primeiros casos de SCA10 foram detectados em países da América Latina, com casos isolados nos Estados Unidos, China e Japão. Foi formulada a hipótese de que a mutação teria migrado do leste da Ásia para a América do Norte pelo estreito de Bering, atingindo a população nativa ancestral americana, e a partir daí teria se expandido para a América do Sul. Foi reportado um caso de um descendente dos índios Sioux com SCAA10.
As fontes [1, 4] informam que a SCA10 já foi identificada em famílias no México, no Brasil e vários outros países Latino Americanos, bem como em populações asiáticas (incluindo Japão e China). No Brasil, estima-se que nos Estados do Paraná e Santa Catarina a SCA10 seja a segunda ataxia hereditária mais comum, depois da SCA3 (DMJ). Já em outros estados do Brasil a prevalência relativa da SCA10 é menor.
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
Mutações em regiões não codificantes
Os íntrons são segmentos do DNA não codificadores, ou seja, estas partes do código genético não sintetizam proteínas. Durante o processo de splicing, que ocorre durante a síntese de RNA mensageiro (mRNA), os íntrons são removidos, resultando em um mRNA contendo apenas os exons, que são as regiões codificadoras de proteínas. Os genes podem conter mutações (como repetições expandidas de sequências de nucleotídeos) tanto nos introns quanto nos exons.
Além de poderem ocorrer em regiões codificantes ou não codificantes de diferentes genes, as repetições expandidas de nucleotídeos podem ser formadas por sequências de três (tri), cinco (penta), seis (hexa) ou mesmo doze (dodeca) nucleotídeos. Por exemplo:
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Na Ataxia Espinocerebelar Tipo 3 (SCA3) a repetição expandida é do trinucleotídeo CAG (citosina-adenina-guanina) que forma o aminoácido glutamina e ocorre no exon (região codificante) do gene (ATXN3).
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Na ataxia Espinocerebelar Tipo 12 (SCA12) a expansão também é do trinucleotídeo CAG, mas ocorre no intron do gene PPP2R2B.
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Na ataxia de Friedreich, a expansão é do trinucleotídeo GAA (guanina-adenina-adenina) e ocorre no íntron do gene FXN.
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Já na Ataxia Espinocerebelar Tipo 1o (SCA10) que é nosso foco de atenção neste momento a expansão é do pentanucleotídeo ATTCT (adenina-timina-timina-citosina-timina) e ocorre no intron do gene ATXN10.
Além da SCA10, os exemplos seguintes [8] mostram diferentes tipos de ataxias que também são causadas por expansões intrônicas de pentanucleotídeos.
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A Síndrome de Ataxia Cerebelar, Neuropatia e Arreflexia Vestibular (CANVAS) é causada por uma expansão de repetições de pentanucleotídeos AAGGG no intron do gene RFC1.
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A ataxia Espinocerebelar Tipo 10 (SCA10) é causada por expansão de repetições do pentanucleotídeo ATTCT no intron do gene ATXN10.
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A ataxia Espinocerebelar Tipo 31 (SCA31) é causada por expansão de repetições de pentanucleotídeos TGGAA no intron dos genes BEAN1/TK2.
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A ataxia Espinocerebelar Tipo 37 (SCA37) é causada por expansão de repetições de pentanucleotídeos TTTCA no intron do gene DAB1.
Quanto as mutações ocorrem dentro das regiões codificantes (exon) do gene, a síntese da proteína que é expressa pelo gene é diretamente afetada, de modo que podem ser criadas proteínas mal formadas que causam efeitos tóxicos nas células onde são criadas. Entretanto, a existência de mutações por repetições expandidas de nucleotídeos em regiões não codificantes de genes também podem causar doenças genéticas, incluindo os diversos tipos de ataxias listadas nos exemplos acima.
Uma hipótese [8] é que a presença de um grande número de repetições de nucleotídeos pode interferir no processo de splicing, afetando a estabilidade do RNA mensageiro (mRNA) responsável pela síntese de proteínas. No caso da SCA10, por exemplo, é plausível que o excesso de repetições de nucleotídeos, mesmo em regiões não codificantes, gere um RNA tóxico. Esse RNA tóxico pode causar disfunções celulares, iniciando um processo de apoptose (um tipo de morte celular programada que ocorre de maneira controlada no organismo). Esse processo pode levar à morte de neurônios no cerebelo, resultando nos sintomas neurodegenerativos associados à ataxia.
Interrupções na repetição ATTCT
Dentro de uma série de repetições de pentanucleotídeos ATTCT no gene ATXN10 podem ocorrer interrupções ou variações na sequência. Essas interrupções podem ser de diferentes tipos, incluindo a presença de sequências de nucleotídeos diferentes (como ATTTTCT e ATATTCT). Estas interrupções atuam como um modificador genético que pode afetar a penetrância e a severidade dos sintomas da doença, aumentando (ou diminuindo) o risco do portador desenvolver determinados sintomas. A fonte [8] cita que a ocorrência de interrupções na sequência ATTCT pode ser um fator de risco significante para a manifestação do fenótipo epilético (crises convulsivas) na SCA10. Por outro lado, a existência de expansões ATTCT puras (sem interrupções) é em alguns casos associada com sintomas de Parkinsionismo. Estas observações revelam que a relação entre os sintomas que podem surgir na SCA10 e a estrutura da repetição de nucleotídeos é complexa e ainda não está claramente compreendida.
Diagnóstico da SCA10
O diagnóstico da SCA10 pode ser estabelecido pela identificação de repetições expandidas de pentanucleotídeos ATTCT no gene ATXN10 através de testes genéticos moleculares (exame de DNA).
Limitações dos testes genéticos
Se o exame relevar que a quantidade de repetições ATTCT em ambos os alelos herdados do gene ATXN10 está na faixa normal, então o diagnóstico negativo é conclusivo e a ataxia SCA10 pode ser descartada. Por outro lado, se a quantidade de repetições cair em uma faixa envolvendo longas sequências de repetições, testes genéticos mais sofisticados podem ser necessários para identificação precisa do tamanho e composição da mutação, pois os métodos de diagnóstico atuais baseados em PCR ou Southern blotting não conseguem dimensionar ou resolver com precisão a estrutura genômica no caso de grandes sequências repetidas no DNA, o que pode ser o caso das centenas de repetições ATTCT que podem existir no gene ATXN10.
Porém, como informado em [6] as técnicas mais modernas de Sequenciamento de Molécula em Tempo Real (SMRT, do inglês Single Molecule, Real-Time Sequencing) da PacBio e Mapeamento Genômico Optico de alta resolução (BioNano Genomics) permitem o dimensionamento preciso do tamanho e da composição da repetição ATTCT. Estas informações são importantes para a prática clínica e o aconselhamento genético de pacientes com a SCA10, uma vez que a variação na repetição pode afetar a penetrância da doença, os sintomas e, consequentemente, a trajetória da doença.
Testes genéticos pré-natais - Uma vez que uma expansão de repetições ATTCT no gene ATXN10 tenha sido identificada em um membro da família por meio de testes genéticos moleculares, há uma probabilidade de 50% de transmissão do alelo mutante desta pessoa para seus filhos. Em função disso, pode-se considerar a possibilidade de realizar testes pré-natais na gravidez para verificar se o embrião está ou não com a mutação que pode causar a doença. Este é um tema eticamente delicado e que envolve decisões pessoais importantes. As pessoas em risco podem discutir com seus parceiros e familiares e buscar aconselhamento genético para tomar tais decisões de forma melhor informada.
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA A SCA10
9. TRATAMENTOS
A ataxia SCA10 ainda não tem cura, mas é possível tratar sintomas visando melhor qualidade de vida e fornecer apoio contínuo ao paciente. É importante que os pacientes com SCA10 sejam acompanhados por um neurologista e uma equipe médica multidisciplinar e especializada, com a inclusão gradual de novos profissionais de saúde na medida em que seja necessário em função dos sintomas (geneticista, neuro oftalmologista, fisioterapeuta neurofuncional, fisioterapeuta ocupacional, fonoaudiólogo, nutricionista etc.).
O tratamento da SCA10 é focado principalmente no controle das convulsões, já que convulsões não controladas podem levar a um estado epilético fatal. Anticonvulsantes convencionais como Levetiracetam, Phenytoin, Carbamazepine e Ácido Valpróico oferecem controle razoável, apesar de consulsões ocasionais poderem ocorrer mesmo com estas medicações [4].
Além de medicamentos anticonvulsivos para os pacientes que apresentam estes sintomas, é recomendável:
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Fisioterapia neurofuncional e outras atividades físicas regulares são recomendados (dentro das possibilidades de cada um).
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Para reduzir o risco de quedas em função das dificuldades de equilíbrio ao caminhar pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença.
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Fisioterapia ocupacional e algumas adaptações em casa e nos hábitos diários podem ajudar (ex. instalar barras de apoio nos corredores e banheiros, cadeira para banho, luzes para iluminação noturna, reposicionar os móveis para facilitar a mobilidade, remover tapetes para não tropeçar, utilizar copos com tampa e canudo, calçados com sola antiderrapante e fáceis de calçar etc.).
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Descansar sempre que necessário, e é importante ter um sono noturno de boa qualidade. No caso de dificuldades para dormir, consultar o médico, pois há medicamentos que podem ajudar (por exemplo, óleo de Canabidiol).
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Manter uma alimentação saudável e com boa hidratação.
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Suplementos (ex. Coenzima Q10) e vitaminas (D, B12 etc.) podem ser recomendados (consultar o médico para avaliar a necessidade - não consumir vitaminas e suplementos sem supervisão médica).
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Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade.
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No caso de Nistagmo, há medicamentos que podem ajudar. Consultar o neurooftalmologista no caso de aparecimento deste sintoma.
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Para a disartria, se tal sintoma se manifestar, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia). Dependendo do estágio pode-se avaliar o uso de dispositivos de assistência para a comunicação (disponíveis para smartphone, computador, iPad etc.).
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Para a disfagia, caso ocorra em estágios mais avançados da doença, também se recomenda consulta ao fonoaudiologista - há exercícios que podem ajudar na deglutição, reduzindo o risco de engasgos que possam causar pneumonia aspiratória.
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Evitar (tanto quanto possível) o estresse, que em geral piora os sintomas da ataxia.
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Se necessário, há medicações para o manejo da ansiedade e da depressão. Procurar o médico para avaliar as alternativas mais adequadas.
Nota! Alguns pacientes com ataxias cerebelares diversas relatam benefícios e melhoria de sintomas de ataxia após sessões de neuromodulação ou estimulação cerebelar não invasiva, por exemplo, a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), ou estimulação magnética transcraniana (TMS) com fisioterapeutas certificados. Observar que embora já esteja sendo comercializada esta terapia ainda não foi aprovada pela FDA nos Estados Unidos (ou pela ANVISA no Brasil) para tratamento de ataxias (ou seja, trata-se de tratamento experimental e sem garantias).
Veja informações sobre medicamentos para sintomas.
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS
Ref #1
Fonte:
NAF (National Ataxia Foundation)
© Copyright National Ataxia Foundation
Idioma:
Inglês
Data:
Revised 12/2018
Ref #2
Fonte:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center.
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH) ©.
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: November 2023
Ref #3
Fonte:
NEUROMUSCULAR DISEASE CENTER (Alan Pestronk, MD)
Washington University, St. Louis, MO - USA
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: Please see https://neuromuscular.wustl.edu/rev.htm
Ref #4
Fonte:
Tohru Matsuura, MD and Tetsuo Ashizawa, MD. NLM - GeneReviews © 1993-2019.
Copyright © GeneReviews is a registered trademark of the University of Washington, Seattle.
Idioma:
Inglês
Data:
Last Update: September 19, 2019.
Ref #5
Fonte:
OMIM® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: alopez : 12/15/2023
Ref #6
Fonte:
Presented by: Dr. Birgitt Schuele at 2020 PacBio Neuroscience Day
YouTube - PacBio
Idioma:
Inglês. É possível habilitar legendas e configurar tradução automática das legendas para outros idiomas.
Data:
Jun 15, 2021
Ref #7
Fonte:
Guangbin Xia, MD, PhD et al
Copyright ® PMC - PubMed Central - Epub 2013 Jun 29. PMID: 23813740; PMCID: PMC3923576.
Idioma:
Inglês
Data:
Published online 2013 Jun 29
Ref #8
Fonte:
Kurosaki T, Ashizawa T.
Copyright ® PMC - PubMed Central - PMID: 36199580; PMCID: PMC9528567.
Idioma:
Inglês
Data:
Published online 2022 Sep 15