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“Pesquisa e tratamentos em desenvolvimento para a SCA3/DMJ”

Atualizado: 12 de abr. de 2023

Webinar NAF com Dra. Hayley McLouglin (Michigan University) “Research and Treatment Development for SCA3/DMJ” Anotações de Márcio Galvão- fev 2023


ALÉM dos medicamentos em teste para a SCA3 para os quais já existem ensaios clínicos com humanos, que constam no pipeline da NAF (ver https://www.ataxia.org/pipeline/sca3/) a Dra. McLouglin informa que há muitas outras pesquisas de drogas e abordagens terapêuticas para a SCA3 (e outras ataxias) que já foram ou estão sendo testadas em fase PRÉ- CLÍNICA, em laboratório, utilizando modelos de células nervosas criadas a partir de células tronco e vários modelos animais (ratos, moscas, vermes, peixes, macacos).


Em todos estes modelos são estudados as causas e os efeitos da mutação do gene ATXN3 (e a decorrente proteína mutante ataxina3, que tende a formar aglomerados que são tóxicos para as células nervosas).


Como referência, segue uma lista de drogas que foi exibida em um slide da apresentação da Dra. McLouglin e que já mostraram bons resultados nestes modelo animais, e que portanto deveriam (a princípio) ter prioridade em alcançar ensaios clínicos em seres humanos seguindo o formalismo dos estudos que visam avaliação de segurança, eficácia e, se tudo der certo, aprovação da FDA para consumo humano.


Categoria 1 - Terapias genéticas

A Dra. McLouglin informa que em testes de laboratório (pré-clínicos) algumas técnicas de silenciamento genético já conseguiram curar totalmente a SCA3 em ratinhos (mouse models).

Sobre as terapias ASO (AON - Antisense Oligonucleotides) a Dra. McLouglinmencionou os Gapmer ASOs, que cortam o gene mutante ATXN3 e impedem a formação da proteína tóxica, e o splice-switching ASO, que exclui a repetição CAG problemática no exon 10 do gene ATXN3.


O uso destas técnicas que editam ou desligam o gene mutante em seres humanos - resolvendo diretamente a causa da doença- ainda requer muitos estudos (dosagem? Frequência da aplicação? Toxidade? Etc.). Ver Nota 2 abaixo.


Categoria 2 - Redução de agregação

Nesta categoria estão as Drogas que visam normalizar a forma (folding) da proteína ataxina3 ou reduzir a sua agregação, dado que são estes agregados de proteínas mutantes que são tóxicos para as células nervosas:


17-DMAG

Calpastatin

Cordycepin

H1152


Todas as drogas acima melhoraram o folding ou reduziram com sucesso a agressão da proteína em mouse models (ratinhos) e/ou outros modelos de teste, muitas mostraram melhorias de sintomas da SCA3 e/ou redução de progressão nestes modelos animais. São portanto drogas importantes para receberem prioridade em ensaios clínicos com seres humanos.


Categoria 3 - Processos celulares

Drogas que supostamente melhoram de alguma forma as funções celulares que são negativamente afetadas pela ataxia (transcrição genética, autofagia, processos de “controle de qualidade” de proteínas, produção de energia (função mitocondrial), sinalização etc.):


Caffeine

Dalfanpridine

Dantrolene

Resveratrol

Riluzole

Sodium Butyrate

Varenicline


Categorias 2 e 3

Há também algumas drogas que parecem atuar tanto na redução de agregação quanto na melhoria de algumas funções celulares, por exemplo, melhorando a comunicação entre as neurônios, e talvez a homeostase de proteínas (proteostase) que é essencial para o bom funcionamento celular. Estas drogas também mostraram melhoria de sintomas da SCA3 (melhor coordenação motora por exemplo) em mouse models (ratinhos):

Citalopram Creatine Trehalose


O Citalopram parece melhorar a comunicação entre neurônios. A creatina ajuda no ganho de energia e preservação de massa muscular. A Trehalose é uma molécula (polissacarídeo) que reduz a agregação das proteínas tóxicas codificadas pelo gene ATXN3 com mutação. Ver Nota 1.


[Notas MG]

Nota 1 - Sobre a Trehalose, já existe ensaio clínico em seres humanos. Trata-se do SLS-005 - TREHALOSE (Seelos Therapeutics)- Estudo STRIDES para a SCA3 baseado na injeção intravenosa de Trehalose, um polissacarídeo que tem a propriedade de “quebrar” a proteína anormal (ataxina-3) que intoxica os neurônios. Ver https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05490563


Nota 2 - Seguem alguns comentários sobre a categoria 1, que abrange as terapias genéticas para a SCA3.


As terapias baseadas em RNA como as que usam ASO (AON - Antisense Oligonucleotides) permitem eliminar a expansão CAG exagerada do gene ATXN3 (expansão PolyQ). São estratégias muito promissoras, mas é preciso fazer muitos testes e estudos ainda para assegurar a segurança destes procedimentos. Já existem testes de terapias ASO em fase clínica, que constam no pipeline da NAF para a SCA3. Ver BIIB132 (BIOGEN) - terapia específica para a SCA3 que segue a abordagem de “redução do ATXN3” - silenciamento genético do gene que codifica a proteína tóxica - baseada em ASO /AON (oligonucleotídeo antisenso). Está atualmente em fase 1 (dose baixa). A Dra Susan Perlman informou em um outro webinar que a Biogen vai rever alguns de seus protocolos pois a FDA tem algumas preocupações de segurança. Outra questão é a forma de entrega dos ASOs, que por hora é feita por injeção intratecal para poder superar a barreira hematoencefálica. Ver https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05160558


Outra terapia genética baseada em RNA considerada promissora para a SCA3 que a Dra. McLouglin citou é o uso de shRNA (short hairpin RNA), tendo como alvo o gene mutante ATXN3 usando partículas lentivirais como vetores. Aqui também há preocupações de segurança (resposta inflamatória, possibilidade de efeitos colaterais oncogênicos (câncer) etc.


Há também a tecnologia CRISPR/Cas9, que já foi utilizada em laboratório para remover a expansão PolyQ do gene ATXN3, mas ainda não há resultados publicados nem mesmo em ratinhos (mouse models). Sobre isso a Dra. McLouglin alertou que “ainda devem demorar muitos anos” até que esta técnica esteja efetivamente disponível para tratar pacientes humanos, dado que não se pode “eliminar” (silenciar) completamente a produção da proteína ataxina3, que existe naturalmente no corpo humano e é necessária para a vida. O “alvo” da edição genética deve ser portanto “apenas as proteínas com mutação”, e não todas.


Referências



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