Ataxia:
Ataxia com Apraxia Oculomotora tipo 2 (AOA2) /SCAR1/SCAN2
GENES RELACIONADOS:
SETX
TIPO DE MUTAÇÃO:
SETX -> Variantes patogênicas
LOCALIZAÇÃO:
Cromossoma 9 (9q34.13)
HERANÇA:
Autossômica Recessiva
ÚLTIMA ATUALIZAÇÃO:
12/02/2024 por Márcio Galvão
Ficha AOA2
1. SOBRE A AOA2
A ataxia com apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) - também referida em algumas fontes como SCAR1 e SCAN2 - é uma condição neurológica rara e hereditária com herança autossômica recessiva que afeta o sistema nervoso central. Combina sintomas típicos de ataxia (má coordenação, problemas de equilíbrio e outros) com neuropatia axonal crônica, e cerca de metade dos casos, apraxia oculomotora [1].
Há diversos tipos de ataxia com apraxia oculomotora, sendo os tipos 1, 2 e 4 os mais comuns. Estes tipos são semelhantes em termos de sintomas, mas são causados por mutações em genes diferentes.
No caso da AOA2, a doença é causada por mutações no gene SETX, que sintetiza a proteína senatexina (SETX), uma helicase de DNA/RNA (ver Nota 1) localizada no núcleo das células que está envolvida no reparo de DNA. Mais de cem de mutações diferentes no gene SETX que podem causar a AOA2 (e outras doenças) já foram identificadas. A maioria são mutações dos tipos nonsense, missense e splicing site, bem como pequenas deleções e inserções [1, 6]. Dependendo do tipo de mutação, pode haver redução na síntese de senataxia, ou podem ocorrer modificações nos aminoácidos resultando em proteínas não funcionais ou instáveis que se quebram facilmente nas células. Essas mutações podem interferir na capacidade da senataxina de reparar DNA danificado, bem como interferir em outros processos celulares importantes (regulação de transcrição de DNA em mRNA, autofagia e remoção de proteínas tóxicas, regulação de R-loops e outros), o que pode causar perda neuronal (morte de células nervosas) levando ao surgimento dos sintomas característicos da AOA2 [6],
Nota 1: Uma helicase de DNA/RNA é uma enzima que desempenha um papel crucial na replicação, transcrição e reparo do DNA e RNA. Essas enzimas são responsáveis por desenrolar a dupla hélice de DNA ou RNA, separando as duas cadeias complementares para permitir que ocorram processos como replicação ou transcrição. Durante a replicação do DNA, por exemplo, a helicase desenrola a dupla hélice, permitindo que outras enzimas, como a DNA polimerase, copiem as cadeias de DNA. Da mesma forma, durante a transcrição do DNA em RNA, a helicase abre a dupla hélice para permitir que a RNA polimerase sintetize o RNA mensageiro.
Nota 2: Além da ataxia AOA2, que tem herança recessiva (ver Seção 5. Herança), mutações no gene da senataxina (SETX) também podem causar esclerose lateral amiotrófica tipo 4 (ALS4), uma forma autossômica dominante de esclerose lateral amiotrófica de início juvenil [1].
2. SINTOMAS TÍPICOS
Os sintomas da AOA2 podem variar de pessoa para pessoa, mesmo dentro de uma mesma família. Algumas pessoas podem desenvolver mais sintomas do que outras, e quando surgem, os sintomas podem ser leves, moderados ou severos. A relação seguinte é apenas uma referência [1].
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A ataxia é o primeiro sintoma da AOA2, e também a principal causa desabilitante no início da doença.
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Posteriormente, a neuropatia periférica sensório-motora (particularmente nos membros inferiores) desempenha um papel importante na progressão da doença, afetando entre 90% e 100% dos indivíduos (redução ou ausência de reflexos e perdas sensoriais (por exemplo, sentir vibrações).
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A apraxia oculomotora está presente em cerca de metade (51%) dos indivíduos. Esta condição se traduz na dificuldade em fixar o olhar em objetos e em mover os olhos voluntariamente de um lado para o outro. Quando solicitados a olhar para um lado (esquerdo ou direito), ou para cima e para baixo, o paciente com AOA2 vira primeiro a cabeça, com contraversão no olhar, e somente depois os olhos seguem para o mesmo lado em que a cabeça virou em pequenos movimentos sacádicos lentos.
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Outras alterações oculares (ex. nistagmo, estrabismo corvergente) são observadas em alguns indivíduos com AOA2.
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Também podem ocorrer outras desordens do movimento (ex. distonia nas mãos, coreia, tremores de cabeça e posturais) em alguns casos.
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Problemas cognitivos (não severos) estão presentes em alguns indivíduos, podendo afetar algumas funções executivas, fala, memória de curto prazo, e dificultar o aprendizado.
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Outros sintomas menos comuns (incluindo sintomas não neurológicos) são descritos em [1].
Indivíduos com AOA2 poderão requer er o uso de cadeira de rodas para melhor mobilidade, tipicamente por volta dos 30 anos de idade [1]. Ver Seção 7, Informações Adicionais para mais informações sobre sintomas e diagnóstico da AOA2.
3. IDADE DOS SINTOMAS
A idade do surgimento dos sintomas de ataxia AOA2 varia entre 3 e 30 anos (média 20.3 anos), ou seja, os sintomas podem se manifestar em crianças, adolescentes ou adultos [1].
O portal NEUROMUSCULAR [3] indica o surgimento dos sintomas da AOA2 entre 2 e 22 anos, com média de 15 anos.
Enquanto a ataxia AOA1 se manifesta tipicamente na infância, a fonte [7] caracteriza a AOA2 como uma desordem "tipicamente adolescente" com surgimento dos sintomas entre 10 e 25 anos de idade, com média de 14-15 anos,
4. ANTECIPAÇÃO
A antecipação não é observada na AOA2, dado que a doença "pula gerações".
5. HERANÇA
A AOA2 tem transmissão autossômica recessiva. Isto significa que um indivíduo só desenvolve os sintomas da doença se herdar duas cópias (alelos) com mutação do gene SETX (uma do pai, outra da mãe). Se herdar apenas uma cópia do gene mutante (do pai ou da mãe), não vai desenvolver a doença, mas será um portador (carrier) do gene mutante. Nas pessoas que são portadoras (isto é, que possuem apenas um alelo do gene SETX com mutação), a cópia "normal" do gene tem precedência sobre a cópia ruim, e por isso os portadores não desenvolvem sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias defeituosas do gene SETX a doença vai se manifestar em algum momento da vida (ver Seção 3. Idade dos Sintomas).
A menos que tenha feito testes genéticos em função de histórico familiar da doença, a maioria dos portadores pode não saber que carrega um gene SETX com mutação, já que não têm sintomas da doença. Assim é comum que os pais somente descubram que são portadores do gene quando um de seus filhos é diagnosticado com AOA2 (o que significa que ambos os pais biológicos são portadores). Como os pais portadores não têm sintomas da doença, mas os filhos que herdam dois genes mutantes têm, diz-se que a AOA2 (assim como as demais doenças com transmissão autossômica recessiva) "pula gerações".
Probabilidade dos filhos herdarem a doença
Estatisticamente, se os dois pais são portadores:
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A probabilidade de cada um dos filhos desenvolver a doença (= herdar um gene ruim da mãe e outro do pai) é de 25%.
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A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia ruim do gene, seja do pai ou da mãe) é de 50%.
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A probabilidade de cada filho não herdar nenhum gene mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%.
Aconselhamento genético
Dado que a herança é hereditária (pode ser transmitida para próximas gerações), uma vez que uma variante patogênica do gene SETX que causa a AOA2 tenha sido identificada em algum membro da família, o aconselhamento genético é recomendado para os portadores adultos que pretendam ter filhos.
Notas
"Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y. No caso específico da AOA2, o gene SETX está localizado no cromossoma 9. Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar a AOA2.
"Recessiva" significa que duas cópias (alelos) do gene responsável pela doença (variantes patogênicas) precisam ser herdadas (uma do pai, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença.
Figura 1 crédito - A nota acima e a imagem abaixo foram reproduzidas do GARD [4].
6. PREVALÊNCIA
A ataxia com apraxia oculomotora tipo 2 é uma doença rara, e sua prevalência exata é desconhecida. Estima-se que menos de 5.000 pessoas nos Estados Unidos tenham esta doença [4]. A incidência estimada da AOA2 é provavelmente maior do que a da ataxia Telangiectasa, que é por volta de 3 casos por milhão. A prevalência da AOA2 na França é estimada em 1/900,000 [7].
Em função de sua raridade, a conscientização sobre a AOA2 e o nível de informação sobre a doença ainda são limitados, o que traz desafios para o seu diagnóstico (ver 7. Informações Adicionais).
7. INFORMAÇÕES ADICIONAIS
O diagnóstico da AOA2 pode ser estabelecido por uma combinação de avaliação clínica, histórico familiar e exames de imagem. O histórico familiar deve ser consistente com herança autossômica recessiva (a doença pula gerações). O diagnóstico pode ser confirmado por teste genético molecular (exame de DNA), que também pode identificar portadores assintomáticos do gene SETX com mutações que possam causar a AOA2.
Principais aspectos clínicos na AOA2
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Ataxia cerebelar com progressão lenta.
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Ausência ou diminuição de reflexos tendionsos e neuropatia axonal periférica (>90% dos indivíduos)
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Apraxia oculomotora (~51% dos indivíduos)
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Sinais piramidais (reflexo plantar é flexor ou neutro)
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Postura distônica das mãos, movimentos coréicos, tremores de cabeça ou posturais.
Exames
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Atrofia cerebelar pode ser detectada em exames de ressonância magnética (sobretudo nos hemisférios do cerebelo e no vermis).
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A eletroneuromiografia (EMG) mostra sinais de neuropatia axonal em 90% a 100% dos indivíduos com AOA2.
Indicações laboratoriais
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Pessoas com AOA2 apresentam concentrações elevadas da alfa-fetoproteina (AFP), uma glicoproteína sintetizada pelo fígado - acima de 20 ng/mL (normal entre 0-20 ng/mL) em >95% dos indivíduos afetados).
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A concentração de colesterol total no sangue também é mais elevada (>5.6 mmol/L (valor normal: 3.5 até 5.8 mmol/L) em cerca de 50% dos indivíduos afetados.
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Níveis mais elevados de imunoglobulina (anticorpos IgG and IgA) reportado em algumas famílias.
Diagnóstico diferencial
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O diagnóstico a AOA2 em crianças pode ser difícil, dado que nem todos os sintomas da doença podem estar presentes ou aparentes. Nestes casos, é importante fazer o diagnóstico diferencial tentando a exclusão ataxia Telangiectasia, da AOA1 e da AOA4.
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Já na adolescência é importante diferenciar a AOA2 da ataxia de Friedreich (FA), que pode ser excluída com investigações clínicas já que a apraxia oculomotora não ocorre na FA. Há exame genético molecular para diagnóstico preciso da FA.
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Também é conveniente diferenciar a AOA2 da ataxia por deficiência de vitamina E (AVED) e da ataxia espática autossômica recessiva de Charlevoix-Saguenay.
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Em adultos, nos casos "simplex" (em que há apenas um indivíduo identificado na família com a doença), convém excluir por teste genético a possibilidade da ataxia espinocerebelar tipo 2 (SCA2), que tem herança autossômica dominante e também associa sintomas de ataxia com movimentos oculares lentos.
Fontes: [1,7]
8. TERAPIAS E MEDICAMENTOS EM TESTES PARA ESTA ATAXIA
Ainda não há medicamentos e terapias aprovados pela FDA (Estados Unidos) e pela ANVISA (Brasil) especificamente para curar ou modificar o curso da ataxia AOA2, embora seja possível tratar sintomas (ver Seção 9. Tratamentos).
Comentários
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Drogas para melhorar o processo de autofagia celular ou o processo de regulação de R-Loops são candidatas para novas terapias para a AOA2,
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Também é possível que medicamentos atualmente em ensaio clínico para outras ataxias (como o Troriluzole da Biohaven para a ataxia SCA3) possam trazer benefícios para pacientes com a AOA2. É preciso aguardar o término destes ensaios clínicos, sua aprovação pelas agências regulatórias (FDA, EMA) e a publicação de mais estudos sobre suas aplicações potenciais.
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A fonte [6] cita as terapias genéticas ASO (Oligonucleotídeo Antissenso) como uma terapia potencial para a AOA2.
É importante que sejam feitas mais pesquisas para melhor compreensão dos mecanismos da doença e do papel das proteínas associadas (no caso, a aprataxina) para que o desenvolvimento de medicamentos seja facilitado.
9. TRATAMENTOS
A ataxia AOA2 ainda não tem cura, mas é possível tratar seus sintomas visando melhor qualidade de vida e fornecer apoio contínuo ao paciente. É importante que os pacientes com AOA2 sejam acompanhados por um neurologista e uma equipe médica multidisciplinar e especializada, com a inclusão gradual de novos profissionais de saúde na medida em que seja necessário em função dos sintomas (geneticista, neuro oftalmologista, fisioterapeuta neurofuncional, fisioterapeuta ocupacional, fonoaudiólogo, nutricionista etc.) [1].
Recomendações específicas para a AOA2
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Uma dieta com baixo colesterol é recomendada para indivíduos com AOA2, e os níveis de colesterol nestes pacientes deve ser monitorado regularmente.
Seguem algumas recomendações genéricas para o manejo de sintomas na AOA2 [1].
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O médico pode prescrever diferentes medicamentos para sintomas específicos.
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Exercícios e fisioterapia neurofuncional são recomendados para melhor coordenação motora, equilíbrio, força muscular e redução do risco de quedas.
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A fisioterapia ocupacional pode proporcionar ao paciente maior independência nas atividades diárias.
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Para as dificuldades de equilíbrio ao caminhar da ataxia, pode-se adotar bengalas, andadores ou cadeira de rodas, dependendo do estágio da doença. Modificações em casa são recomendadas (ex. barras de apoio nos banheiros).
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Convém controlar o peso para evitar dificuldades ainda maiores na mobilidade.
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Para a disartria, recomenda-se terapia especializada de fala (fonoaudiologia) e o uso de dispositivos de assistência para a comunicação (disponíveis para computador, iPad etc.).
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No caso de disfagia (dificuldades de deglutição), procurar o fonoaudiólogo para estratégias de manejo adequadas, visando a manutenção adequada da nutrição e hidratação do paciente, e reduzir o risco de engasgos e pneumonia aspiratória (que pode ser fatal).
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Se necessário, há medicações para o manejo da ansiedade, depressão e outros problemas mentais.
Nota! Alguns pacientes com ataxias cerebelares diversas relatam benefícios e melhoria de sintomas de ataxia após sessões de neuromodulação ou estimulação cerebelar não invasiva, por exemplo, a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS), ou estimulação magnética transcraniana (TMS) com fisioterapeutas certificados. Observar que embora já esteja sendo comercializada esta terapia ainda não foi aprovada pela FDA nos Estados Unidos (ou pela ANVISA no Brasil) para tratamento de ataxias (ou seja, trata-se de tratamento experimental e sem garantias).
Veja informações sobre medicamentos.
Veja informações sobre tratamentos e cuidados para os pacientes.
Veja informações para quem tem diagnóstico recente.
Veja informações sobre Grupos de Suporte para pacientes e cuidadores.
10. REFERÊNCIAS
Ref #1
Fonte:
Maria-Ceu Moreira, MSc, PhD and Michel Koenig, MD, PhD.
Copyright © GeneReviews. GeneReviews ® is a registered trademark of the University of Washington, Seattle.
Idioma:
Inglês
Data:
Last Update: July 12, 2018
Ref #2
Fonte:
MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US)
An official website of the United States government
Idioma:
Inglês
Data:
Last updated June 1, 2018
Ref #3
Fonte:
NEUROMUSCULAR DISEASE CENTER (Alan Pestronk, MD)
Washington University, St. Louis, MO - USA
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: Please see https://neuromuscular.wustl.edu/rev.htm
Ref #4
Fonte:
GARD - Genetic and Rare Diseases Information Center.
Copyright © National Center for Advancing Translational Sciences - National Institutes of Health (NIH).
Idioma:
Inglês
Data:
Last Updated: January 2024
Ref #5
Fonte:
OMIM ® - An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
Copyright © Johns Hopkins University.
Idioma:
Inglês
Data:
Edit History: carol : 10/19/2023
Ref #6
Fonte:
Webinar presented by Julie Greenfield about AOA1 and AOA2 hosted by Ataxia UK and the AT Society.
YouTube
Idioma:
Inglês
Data:
May 21, 2021
Ref #7
Fonte:
Expert reviewer(s): Dr Perrine CHARLES
© Orphanet - The portal for rare diseases and orphan drugs (ORPHA:64753)
Idioma:
Inglês
Data:
Last update: May 2020