A CANVAS apresenta transmissão autossômica recessiva. Isso significa que indivíduos de ambos os sexos têm a mesma probabilidade de herdar o gene com a mutação. Um indivíduo só desenvolverá os sintomas da doença se herdar duas cópias mutantes (alelos) do gene RFC1 — uma proveniente do pai biológico e outra da mãe. Quem herda apenas uma cópia mutante será um portador assintomático (carrier). Nestes casos, a cópia “normal” do gene é suficiente para manter a função, evitando o aparecimento dos sintomas. Já nas pessoas que herdam duas cópias patogênicas do gene RFC1, a doença se manifesta, desde que a expansão esteja na faixa considerada patogênica (como explicado a seguir).

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Faixas de expansão AAGGG para confirmação diagnóstico da CANVAS:

Diferentes tipos de pentanucleotídicos podem estar presentes no íntron 2 do gene RFC1 (AAAAG, AAAGG, AAGGG, ACAGG, etc.), mas até o momento, a forma mais claramente patogênica é o AAGGG expandido [2]:

Faixa Normal (não causa a doença):

• Repetições AAAAG: geralmente entre 11 e ~200 repetições (estável, não causa doença).

• Repetições AAAGG: pode ter de 40 até >1000 repetições, também não patogênico.

Faixa Patogênica: 

• AAGGG expandido: considerado patogênico com 400 ou mais repetições.

Lembrando que a mutação precisa ser bialélica para causar a doença, ou seja, a pessoa precisa herdar um alelo do gene RFC1 na faixa patogênica do pai, e outro da mãe, para desenvolver os sintomas da CANVAS. 

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Nota: Já foram reportadas outras combinações de pentanucleotídeos em algumas populações que podem ser patogênicas quando em estado bialélico, como a repetição ACAGG (Japão) e a composição AAAGG/AAGGG (Nova Zelândia Māori),

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Probabilidade dos filhos herdarem a doença 

Estatisticamente, se os dois pais são portadores:

• A probabilidade de cada um dos filhos desenvolver a doença (= herdar um alelo mutante da mãe e outro do pai) é de 25%.

• A probabilidade de cada um dos filhos não desenvolver a doença e se tornar também um portador (= herdar apenas uma cópia (alelo) com mutação do gene, seja do pai ou da mãe) é de 50%.

• A probabilidade de cada filho não herdar nenhum alelo mutante (nem do pai, nem da mãe) e não desenvolver a doença e nem se tornar um portador assintomático é de 25%. 

 

O diagnóstico de CANVAS requer testes genéticos moleculares especializados

O diagnóstico definitivo da CANVAS requer testes genéticos moleculares especializados. Como a mutação responsável é uma expansão repetitiva localizada em região intrônica (não codificante) do gene RFC1, ela não é detectada por técnicas convencionais, como painéis de NGS ou exoma clínico, que analisam apenas os éxons (partes codificantes). Para confirmar a presença da expansão patogênica, utilizam-se métodos específicos, tais como:

• PCR “repeat-primed” (RP-PCR), em conjunto com PCR flanqueador, que permitem identificar o pentanucleotídeo repetitivo (AAGGG).

• Southern blot ou técnicas baseadas em sequenciamento de leitura longa (long-read sequencing, como PacBio ou Oxford Nanopore), que permitem medir com maior precisão o tamanho da expansão.

Assim, o teste de exoma isolado não é suficiente para confirmar o diagnóstico de CANVAS, sendo necessário recorrer a essas abordagens complementares para a detecção e avaliação do tamanho da expansão intrônica no RFC1.

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Aconselhamento genético

Dada a herança autossômica recessiva da CANVAS, uma vez identificada uma variante patogênica no gene RFC1 em algum membro da família, o aconselhamento genético é fortemente recomendado. Ele deve ser oferecido a adultos que desejam ter filhos, bem como a parentes de primeiro grau de indivíduos afetados, a fim de:

• Avaliar a probabilidade de serem portadores assintomáticos;

• Esclarecer os riscos de transmissão para a descendência (25% de chance de um filho afetado quando ambos os pais são portadores);

• Discutir estratégias de planejamento reprodutivo e opções de testes disponíveis.

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Nota: "Autossômica" significa que o gene está localizado em qualquer cromossoma com exceção dos cromossomas sexuais X e Y.  Os genes, assim como os cromossomas, normalmente existem em pares (temos um par de cada gene, uma cópia do gene é herdada da mãe, outra do pai). Assim, homens e mulheres têm igual probabilidade de herdar um gene mutante que pode causar uma ataxia hereditária. "Recessiva" significa que duas cópias (alelos) com mutação do gene precisam ser herdadas (uma do pai biológico, outra da mãe) para que a pessoa desenvolva a doença. 

​Figura 3 - Fonte: MedlinePlus, U.S. National Library of Medicine.