FDA diz "não" ao Troriluzole

Análise de Márcio Galvão

A Biohaven anunciou que a FDA emitiu uma Complete Response Letter (CRL) para o medicamento Troriluzole, indicando que o pedido para tratamento da Ataxia Espinocerebelar (SCA) não pode ser aprovado na forma atual. Esse tipo de carta explica os motivos da não aprovação e orienta quais ajustes e evidências adicionais a empresa precisará apresentar antes de tentar novamente uma nova submissão.

Minha opinião é que a Biohaven tentou uma estratégia muito ampla de indicação, quase tratndo as “ataxias cerebelares” (SCAs) como uma classe genérica. Isso é difícil de funcionar estatisticamente, porque neurologicamente as vias patofisiológicas dentro do “guarda-chuva ataxias” são muito heterogêneas, mesmo considerando apenas as SCAs. Se o mecanismo proposto é modulação do glutamato (para reduzir o risco de excitotoxicidade), então o Troriluzole só faz sentido se o subgrupo de pacientes avaliado tem essa via alterada.

Quando você inclui muita heterogeneidade patológica dentro do mesmo ensaio clínico, o sinal de eficácia se dilui. Mesmo que ele funcione bem em um subgrupo específico de pacientes, o resultado global vai puxar para a eficácia para baixo. Se o mecanismo de ação do remédio é estreito (modular glutamato / reduzir excitotoxicidade), o target (pacientes avaliados) tem que ser estreito também. Se a farma tenta abraçar todas as ataxias genéricas (todas as pessoas com qualquer SCA), quase sempre o resultado de eficácia vai dar próximo de nulo. Isso já aconteceu com vários medicamentos em neurologia degenerativa (Parkinson, Alzheimer, Huntington etc.), onde depois descobre-se que só 20–40% tinham o fenótipo que era o alvo principal do medicamento.

Assim, penso eu, sendo o Troriluzole um modulador de glutamato, talvez fosse uma estratégia melhor para a Biohaven posicionar o medicamento apenas para pacientes com ataxias espinocerebelares que tenham risco de exitotoxidade por excesso de glutamato. Pois para os pacientes com ataxia, mas com níveis “normais” de glutamato, o Troriluzole não trará benefícios, e incluir toda essa população nos estudos parece ruim para comprovar eficácia na melhora de sintomas. Que eu saiba, não existe um teste específico que diga se uma Pessoa tem “excesso do neurotransmissor glutamato e risco de excitoxidade”, mas acho que isso pode ser resolvido.

Acho que a Biohaven deveria identificar um biomarcador plausível pré-especificado de excitotoxicidade glutamatérgica (não precisa ser “medir glutamato direto”), e depois negociar com FDA o uso deste biomarcador para comprovar a eficácia do Troriluzole, que poderia ser ofertado não “para qualquer paciente com qualquer SCA”, mas sim apenas para aqueles onde o remédio de fato pode trazer benefícios.

Eu não ficaria surpreso se a Biohaven tentar fazer exatamente esse tipo de ajuste para tentar um próximo submission.

São meus 2 centavos.